李嬌，樊冬梅，黃彥霞

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 450052

卵巢癌是發(fā)生于女性卵巢組織的惡性腫瘤，早期卵巢癌患者因缺乏特異性臨床癥狀，起病較隱匿而難以及時(shí)確診和治療，超過50%的患者確診時(shí)已發(fā)展為晚期卵巢癌，且伴有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，5年生存率低[1-2]。因此，對(duì)卵巢癌進(jìn)行早期診斷和及時(shí)干預(yù)至關(guān)重要。糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是目前臨床上用于輔助診斷卵巢癌的血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物。研究顯示，CA125單獨(dú)檢測診斷卵巢癌的特異度為81%～88%，但靈敏度較低，不足70%[3]。α-羥丁酸脫氫酶是乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）的同工酶，可反映機(jī)體血清中LDH1、LDH2的總體水平[5]。研究發(fā)現(xiàn)，白血病、肝癌、淋巴瘤患者血清中的α-羥丁酸脫氫酶水平明顯升高，且在一定程度上可反映患者的預(yù)后情況[5-7]。目前關(guān)于α-羥丁酸脫氫酶在卵巢癌患者血清中的表達(dá)情況的報(bào)道較少，本研究對(duì)血清α-羥丁酸脫氫酶聯(lián)合CA125檢測在卵巢癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年6月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院就診的卵巢癌患者為卵巢癌組。所有卵巢癌患者均經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)確診為上皮性卵巢癌，病理基本信息完整，患者術(shù)前均未采取放化療等治療措施，未合并心、肝、腎等急慢性疾病。共納入40例卵巢癌患者，年齡27～64歲，平均（49.15±7.8）歲；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期：Ⅰ～Ⅱ期19例，Ⅲ～Ⅳ期21例；分化程度：低分化9例，中分化11例，高分化20例；發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移25例。選取35例卵巢良性病變患者為卵巢良性病變組，年齡27～61歲，平均（47.82±8.5）歲。選取40例同期進(jìn)行體檢的健康者為健康對(duì)照組，經(jīng)體檢均無卵巢類相關(guān)疾病，年齡27～67歲，平均（50.05±8.3）歲。3組研究對(duì)象的年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法

抽取全部研究對(duì)象的清晨空腹外周靜脈血5 ml于抗凝管中，常溫下離心，收集上層血清，置于-80℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附（enzyme-linked immunoreaction，ELISA）法檢測血清α-羥丁酸脫氫酶和CA125水平。所有研究對(duì)象進(jìn)行血清CA125和α-羥丁酸脫氫酶水平測定時(shí)，均設(shè)置3個(gè)復(fù)孔，最終數(shù)值取3個(gè)復(fù)孔的平均值。血清CA125水平檢測試劑盒由北京博邁斯科技發(fā)展有限公司提供，血清α-羥丁酸脫氫酶水平檢測試劑盒由北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司提供。所有操作均嚴(yán)格按照ELISA試劑盒說明書中的步驟進(jìn)行，血清腫瘤標(biāo)志物水平的檢測均于本院檢驗(yàn)科完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線和曲線下面積評(píng)價(jià)血清CA125、α-羥丁酸脫氫酶單獨(dú)及聯(lián)合檢測在卵巢癌中的診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CA125、α-羥丁酸脫氫酶水平的比較

卵巢癌組、卵巢良性病變組和健康對(duì)照組患者的血清CA125水平分別為（60.27±16.71）、（46.97±11.82）、（30.55±14.81）U/ml。卵巢癌組和卵巢良性病變組患者的血清CA125水平均高于健康對(duì)照組受試者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.099、5.126，P＜0.05）；卵巢癌組患者的血清CA125水平高于卵巢良性病變組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.925，P＜0.05）。卵巢癌組患者、卵巢良性病變組患者和健康對(duì)照組受試者的血清α-羥丁酸脫氫酶水平分別為（147.12±37.76）、（115.62±19.22）、（95.62±31.45）U/L。與對(duì)照組相比，卵巢癌組和卵巢良性病變組患者的血清α-羥丁酸脫氫酶水平均高于對(duì)照組受試者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.364、3.210，P＜0.05）；卵巢癌組患者的血清α-羥丁酸脫氫酶水平高于卵巢良性病變組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.453，P＜0.05）。

2.2 血清α-羥丁酸脫氫酶水平與卵巢癌患者病理特征的關(guān)系

不同分化程度、FIGO分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的卵巢癌患者的血清α-羥丁酸脫氫酶水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。分化程度低、FIGO分期高、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者的血清α-羥丁酸脫氫酶水平較高。（表1）

表1 卵巢癌患者血清α-羥丁酸脫氫酶水平與病理特征的關(guān)系（n=40）

2.3 血清α-羥丁酸脫氫酶聯(lián)合CA125檢測對(duì)卵巢癌的診斷效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清α-羥丁酸脫氫酶聯(lián)合CA125鑒別診斷卵巢癌與卵巢良性病變的ROC曲線下面積為0.834（95%CI：0.743～0.924），靈敏度和特異度分別為85.46%和90.02%（圖1）。血清α-羥丁酸脫氫酶聯(lián)合CA125檢測鑒別診斷卵巢癌與健康者的ROC曲線下面積為0.958（95%CI：0.919～0.997），靈敏度和特異度分別為89.47%和95.83%（圖2）。

圖1 血清α-羥丁酸脫氫酶聯(lián)合CA125檢測診斷卵巢癌和卵巢良性病變的ROC曲線

圖2 血清α-羥丁酸脫氫酶和CA125單獨(dú)及聯(lián)合檢測診斷卵巢癌和健康者的ROC曲線

3 討論

LDH是無氧糖酵解和糖異生中的關(guān)鍵酶，在多種惡性腫瘤患者的血清中呈高表達(dá)[9-10]。α-羥丁酸脫氫酶作為反映機(jī)體血清中LDH1和LDH2總體水平的LDH同工酶，在心肌組織中的含量較高，既往研究多認(rèn)為其與如急性心肌梗死、慢性心力衰竭等多種心臟性疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[11-12]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，α-羥丁酸脫氫酶在其他惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用[6-8]，但目前國內(nèi)關(guān)于α-羥丁酸脫氫酶與卵巢癌的相關(guān)性的研究報(bào)道較少。為了排除心臟性疾病對(duì)本研究結(jié)果的影響，本研究所納入的3組研究對(duì)象均無心臟疾病，通過對(duì)所有研究對(duì)象的血清α-羥丁酸脫氫酶水平進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者血清α-羥丁酸脫氫酶水平高，提示高水平的α-羥丁酸脫氫酶與卵巢癌有一定關(guān)系，主要原因是腫瘤細(xì)胞在局部組織中的代謝速度加快，發(fā)生增生和破壞的速度均較正常細(xì)胞快，因此，卵巢癌一旦發(fā)生，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的酶迅速釋放至血液，引起血清α-羥丁酸脫氫酶水平升高。通過分析卵巢癌患者的血清α-羥丁酸脫氫酶水平與病理特征的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞分化程度越低、臨床分期越高和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，卵巢癌患者的血清α-羥丁酸脫氫酶水平均升高，而腫瘤細(xì)胞分化程度、臨床分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是卵巢癌患者術(shù)后不良預(yù)后的重要影響因素[13-15]，因此，α-羥丁酸脫氫酶水平也可反映卵巢癌的病情嚴(yán)重程度，為卵巢癌的病情評(píng)估提供依據(jù)。

早期（Ⅰ～Ⅱ期）卵巢癌患者的5年生存率可達(dá)70%～90%[16-17]，盡早確診和及時(shí)治療對(duì)延長卵巢癌患者的中位生存時(shí)間具有重要意義。CA125是廣泛用于診斷卵巢癌的血清腫瘤標(biāo)志物，特異度可，但靈敏度有時(shí)不理想，尤其在早期卵巢癌及臨床癥狀不典型時(shí)的靈敏度較低。Duffy等[17]發(fā)現(xiàn)，因早期卵巢癌的病灶較為完整或腫瘤脫落的抗原相對(duì)較少，早期卵巢癌患者的血清CA125水平相對(duì)于晚期卵巢癌患者較低，血清CA125水平在早期卵巢癌患者中的檢出率較低，診斷Ⅰ期卵巢癌的靈敏度僅為50%左右。因此，臨床上亟需一種靈敏度和特異度均較高的用于診斷卵巢癌的血清腫瘤標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，卵巢癌患者的血清α-羥丁酸脫氫酶水平較高，而高水平的α-羥丁酸脫氫酶是其作為卵巢癌血清腫瘤學(xué)分子標(biāo)志物的基礎(chǔ)；ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌、卵巢良性病變、健康者的鑒別診斷方面，α-羥丁酸脫氫酶單獨(dú)檢測的曲線下面積、靈敏度和特異度均高于CA125，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；然而，與CA125單獨(dú)診斷卵巢癌相比，α-羥丁酸脫氫酶聯(lián)合CA125檢測診斷卵巢癌的曲線下面積、靈敏度和特異度則更高。

綜上所述，血清α-羥丁酸脫氫酶高表達(dá)可能參與了卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，且可反映卵巢癌患者的病情嚴(yán)重程度，α-羥丁酸脫氫酶聯(lián)合CA125檢測在卵巢癌中的診斷效能較高，尤其對(duì)早期卵巢癌的鑒別診斷效能明顯高于CA125單獨(dú)檢測，為卵巢癌的篩查提供理論依據(jù)。本研究存在的不足之處是納入樣本量較少，且為橫斷面研究，今后仍需擴(kuò)大樣本量對(duì)此結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證，進(jìn)一步開展大型隊(duì)列研究探討α-羥丁酸脫氫酶高表達(dá)與卵巢癌預(yù)后的關(guān)系。