張靈利，佟桂芬，宋超，韓崢

朝陽市中心醫(yī)院1檢驗科，2婦科，遼寧 朝陽 122000

中國卵巢癌的發(fā)病率逐年增長，是病死率最高的女性惡性腫瘤之一[1]。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，卵巢癌有逐漸年輕化的趨勢，對育齡女性的危害逐漸顯現(xiàn)[2]。由于卵巢癌早期癥狀隱匿，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和腹腔播散，發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)機會，給臨床治療帶來巨大挑戰(zhàn)[3]。腫瘤標志物是早期診斷卵巢癌的重要手段，靈敏度和特異度不高，故多采用多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測進行診斷[4]。但文獻報道聯(lián)合診斷方案和診斷效能差異較大[5-6]。因此，本研究糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、CA15-3、CA19-9和人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）4種腫瘤標志物對卵巢癌的診斷效能，探討卵巢癌腫瘤標志物聯(lián)合檢查的最優(yōu)方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2018年10月在朝陽市中心醫(yī)院收治的卵巢癌和卵巢良性腫瘤患者。納入標準：①均經(jīng)病理學(xué)檢查確診，且均為首次確診；②卵巢癌患者的診斷與治療參考《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)卵巢癌臨床實踐指南》[7]；③臨床資料完整。排除標準：①首次檢查腫瘤標志物時已進行過手術(shù)、放化療等治療；②妊娠期或哺乳期女性；③合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標準共納入90例卵巢癌患者及90例良性卵巢腫瘤患者，分別作為腫瘤組和良性組。同期選取在本院進行健康體檢的90例女性作為健康組。腫瘤組患者年齡35～62歲，平均年齡為（51.89±3.21）歲；絕經(jīng)34例，未絕經(jīng)56例；民族：漢族80例，回族5例，其他5例；病理類型：漿液性癌63例，黏液性癌22例，其他5例。良性組患者年齡32～60歲，平均年齡為（48.21±3.37）歲；絕經(jīng)30例，未絕經(jīng)60例；民族：漢族79例，回族7例，其他4例。健康組受試者年齡29～63歲，平均年齡為（48.19±3.48）歲；絕經(jīng)29例，未絕經(jīng)61例；民族：漢族81例，回族4例，其他5例。3組受試者年齡、民族和絕經(jīng)情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測方法與評估標準

使用含分離膠的5 ml黃色真空采血管，于清晨采集3組受試者空腹靜脈血5 ml，應(yīng)用Roche e601全自動免疫化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑檢測血清CA125、CA15-3、CA19-9和HE4水平。CA125的參考范圍是0～35 U/ml，CA15-3的參考范圍是0～30 U/ml，CA19-9的參考范圍是0～37 U/ml，HE4的參考范圍是0～140 pmol/L。聯(lián)合診斷時，4項腫瘤標志物均為陰性即為陰性，任一項腫瘤標志物陽性則診斷為陽性。靈敏度=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%，特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%，準確度=（真陽性例數(shù)+真陰性例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，比較采用χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標志物水平的比較

腫瘤組患者CA125、CA15-3、CA19-9和HE4水平均高于良性組患者和健康組受試者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。良性組受試者血清CA125、CA15-3和CA19-9水平均高于健康組受試者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），良性組患者和健康組受試者血清HE4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 3組受試者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

表1 3組受試者血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

注：a與腫瘤組比較，P＜0.05；b與良性組比較，P＜0.05

腫瘤標志物CA125（U/ml）CA15-3（U/ml）CA19-9（U/ml）HE4（pmol/L）腫瘤組（n=90）279.16±103.20 144.27±61.38 165.93±65.99 289.45±99.75良性組（n=90）28.67±19.83a 49.14±16.95a 52.62±21.33a 59.53±24.29a健康組（n=90）10.17±3.82a b 19.28±8.22a b 28.41±10.80a b 52.36±23.46a

2.2 腫瘤標志物陽性率的比較

3組受試者血清 CA125、CA15-3、CA19-9和HE4的陽性率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。腫瘤組患者 CA125、CA15-3、CA19-9和HE4陽性率均高于良性組患者和健康組受試者，良性組患者血清 CA125、CA15-3、CA19-9和HE4陽性率均高于健康組受試者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 3組受試者血清腫瘤標志物的陽性情況[n（%）]

2.3 CA125、CA15-3、CA19-9和HE4單獨或聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷效能

CA125+CA15-3+HE4、CA125+CA15-3+CA19-9+HE4診斷卵巢癌靈敏度最高，均為91.11%。HE4單項診斷卵巢癌的特異度最高，為94.44%。CA125+CA15-3+HE4診斷卵巢癌的準確度最高，為85.93%。（表3）

表3 CA125、CA15-3、CA19-9和HE4單獨或聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷效能（%）

3 討論

卵巢癌相關(guān)臨床研究結(jié)果表明，早期卵巢癌患者經(jīng)過規(guī)范治療，10年生存率可達55%，而晚期卵巢癌患者常發(fā)生轉(zhuǎn)移或腹腔播散，其10年生存率僅為15%[8]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療是延長卵巢癌患者生存期的關(guān)鍵，積極尋找更好的卵巢癌早期診斷方案是重要的研究方向[4]。目前臨床采用血清腫瘤標志物對體檢患者進行篩查，區(qū)分盆腔包塊的良惡性，再利用影像學(xué)或病理學(xué)手段進一步確診[9]。但卵巢癌尚缺乏靈敏度和特異度均較高的腫瘤標志物。

CA125是應(yīng)用最廣泛的卵巢癌腫瘤標志物，診斷卵巢癌靈敏度較好，但單獨檢測CA125的特異度一般，Zhao和Hu[10]的Meta分析結(jié)果顯示，CA125診斷卵巢癌的靈敏度為88.2%，特異度僅67.4%，且在多種良性腫瘤患者中亦呈陽性，易導(dǎo)致誤診增加患者的心理負擔(dān)[11]。本研究結(jié)果顯示，21.11%的良性組患者出現(xiàn)CA125陽性，在四種腫瘤標志物中陽性率最高。此外，CA125陽性可見于多種惡性腫瘤，如宮頸癌、乳腺癌、肺癌等[12]。

HE4是一種小分子酸性分泌性多肽，又稱為乳清酸性蛋白質(zhì)四硫化物核心蛋白，是一種目前表現(xiàn)最好的卵巢癌新型腫瘤標志物[13]，Schummer等[14]最先發(fā)現(xiàn)HE4在卵巢癌細胞中表達水平較高。隨后的研究顯示，HE4在卵巢癌的早期診斷[13]、治療監(jiān)測[15]、復(fù)發(fā)監(jiān)測[16]及預(yù)后中[13]應(yīng)用價值較高，美國食品藥品監(jiān)督管理局將其列為卵巢癌早期診斷和監(jiān)測項目。HE4在卵巢癌的診斷方面潛在應(yīng)用價值較高，值得深度挖掘和研究。本研究結(jié)果顯示，HE4診斷卵巢癌靈敏度為65.56%，特異度為94.44%，準確度為84.81%。兩項Meta分析結(jié)果顯示，HE4診斷卵巢癌的靈敏度為81.7%～82.1%，特異度為85.1%～95.8%，略優(yōu)于CA125，仍需要與其他指標聯(lián)合應(yīng)用以提高診斷效能[17-18]。此外，年齡、吸煙情況及腎功能等因素均可影響血清HE4水平，一般臨床試驗難以綜合以上因素，所得結(jié)論說服力不夠[19]。

CA15-3和CA19-9均屬于多型糖蛋白，其中CA15-3在乳腺癌、卵巢癌等腺上皮來源的惡性腫瘤組織中表達水平較高，是臨床最常用的乳腺癌腫瘤標志物之一[20]；而CA19-9是臨床診斷消化系統(tǒng)惡性腫瘤的常見腫瘤標志物，Wang[21]等研究指出，CA19-9診斷卵巢黏液性囊腺癌的靈敏度較高。CA15-3和CA19-9聯(lián)合檢測常用于卵巢癌的聯(lián)合診斷。本研究結(jié)果顯示，CA125+CA15-3+HE4、CA125+CA15-3+CA19-9+HE4診斷卵巢癌靈敏度最高，均為91.11%。這可能是因為本研究中僅納入了24.44%的（22/90）黏液性卵巢癌患者，CA19-9陽性率較低。本研究結(jié)果顯示，HE4單項診斷的特異度最高，為94.44%，高于既往報道，這可能是由于本研究例數(shù)較少所致；此外，CA125+CA15-3+HE4診斷卵巢癌的準確度最高，為85.93%，略高于CA125+CA15-3+CA19-9+HE4四項聯(lián)合診斷的準確度（84.07%）。由此可見，一般篩查可CA125+CA15-3+HE4三項聯(lián)合診斷，對于高度懷疑黏液性囊腺癌的患者，可進行于CA125+CA15-3+CA19-9+HE4四項聯(lián)合診斷。

綜上所述，CA125+CA15-3+HE4三項聯(lián)合檢測可提高卵巢癌診斷效率，對臨床診斷卵巢癌有參考價值。