游佳，史艷芬，蘇菲，范林林，李利亞#

1北京中醫(yī)藥大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029

中日友好醫(yī)院2中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，3病理科，北京 100029

乳腺癌是一種常見的女性惡性腫瘤，在男性中較為少見。男性乳腺化生性癌（metaplastic breast cancer，MpBC）更是一種極其罕見的惡性腫瘤，在臨床上鮮有報道。目前對于其臨床特征、影像學(xué)特征、治療方式及預(yù)后均尚未清楚。本文將1例接受乳腺改良根治術(shù)的男性MpBC患者的臨床特征、影像學(xué)特征及治療情況結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)作如下報道。

1 病歷資料

患者男，66歲，因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊伴觸痛10天”于2019年1月11日入院。既往有18年左肺錯構(gòu)瘤開胸切除術(shù)病史，否認(rèn)胸部放射線接觸史，否認(rèn)家族乳腺癌病史及其他腫瘤遺傳病史。入院查體：右乳外上象限可捫及一大小約3 cm×2 cm的腫塊，邊界欠清，質(zhì)硬，伴觸痛明顯，與周圍組織輕度粘連，活動度尚可，未侵及皮膚，左側(cè)乳房無明顯異常，雙側(cè)乳頭無凹陷、溢液，雙側(cè)腋下及鎖骨上未觸及腫大淋巴結(jié)。

乳腺超聲提示右乳外上象限有2.5 cm×1.2 cm不規(guī)則結(jié)節(jié)，乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging-Reporting and Date System，BI-RADS）分級：4c級。鉬靶檢查：右乳外上象限不規(guī)則結(jié)節(jié)，略成分葉改變，BI-RADS為4級（圖1）。乳腺增強(qiáng)磁共振成像（MRI）檢查：右乳外上象限不規(guī)則結(jié)節(jié)影，大小2.1 cm×1.6 cm；動態(tài)增強(qiáng)曲線呈流出型，平掃T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）呈高信號，T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）呈等信號，BI-RADS-MRI為5級（圖2）。入院查腫瘤標(biāo)志物均未見異常。

圖1 男性MpBC 患者的乳腺鉬靶檢查影像圖

入院后2019年1月15日在全麻下行右乳腺腫物剜除術(shù)，術(shù)中冰凍病理回報：右乳腺惡性腫瘤，改行全麻下右乳腺癌改良根治術(shù)。術(shù)后石蠟切片病理：顯微鏡下可見腫瘤細(xì)胞主要為梭形（圖3A），局灶異型明顯，呈肉瘤樣變（圖3B），可見病理性核分裂象（圖3C），示右乳腺梭形細(xì)胞惡性腫瘤，免疫組化結(jié)果：雄激素受體（androgen receptor，AR）（5%中度+），Ki-67（40%+），表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）（＞80%），細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）（AE1/AE3）（個別+），Vimentin（+），p63（弱+），CD10（++）（圖 3D），GATA3（個別+），雌激素受體（estrogen receptor，ER）（-），孕激素受體（progesterone receptor，PR）（-），表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（-），結(jié)合免疫組化染色結(jié)果，符合MpBC（高級別，大小2.2 cm×2.0 cm×1.5 cm）伴肉瘤變（舊稱CD10陽性的乳腺肉瘤），標(biāo)本內(nèi)未見腫瘤殘留，未累及皮膚及乳頭，基底切緣凈，腋窩淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移（0/15）。診斷：右乳腺高級別化生性癌pT2N0M0ⅡA期。經(jīng)多學(xué)科會診討論后，決定按照女性乳腺癌的治療標(biāo)準(zhǔn)行術(shù)后輔助化療：劑量密集型表柔比星+環(huán)磷酰胺（AC）方案，繼以紫杉醇化療?；颊叻謩e于2019年2月15日、2019年3月8日行第1、2周期AC方案化療?；颊邇纱位熅霈F(xiàn)3級嘔吐和4級骨髓抑制，拒絕后續(xù)化療方案治療。術(shù)后隨訪9個月，患者一般情況良好，復(fù)查腫瘤標(biāo)志物未見明顯異常，胸腹盆腔計算機(jī)斷層掃描（CT）均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

圖2 男性MpBC患者的乳腺M(fèi)RI檢查影像圖

圖3 男性MpBC 患者的病理圖

2 討論

男性MpBC是一種特別罕見的乳腺癌，它包括一組腫瘤，其特征為腫瘤性上皮向鱗狀細(xì)胞和（或）間葉成分分化。腫瘤可完全由化生的成分構(gòu)成，也可以由癌和化生的區(qū)域混合構(gòu)成[1]。2000年，世界衛(wèi)生組織（WHO）首次將MpBC明確為一種特殊的乳腺癌病理類型[2-3]。2012年，第4版WHO乳腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[1]才明確將梭形細(xì)胞化生癌劃分為MpBC的一個病理亞型。根據(jù)WHO（2012年版）乳腺腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)，MpBC分為低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、伴有間葉分化的癌（軟骨樣化生癌、骨化生癌和其他類型的間葉分化癌）和肌上皮癌。MpBC的發(fā)病率占乳腺惡性腫瘤的0.25%～1%[2]，而男性MpBC的發(fā)病率極低。有研究發(fā)現(xiàn)，男性乳腺癌的組織分型以浸潤性導(dǎo)管癌多見，浸潤性小葉癌次之，乳頭狀癌罕見，男性MpBC國內(nèi)外僅見個別病例報道[4-5]。

MpBC多以自檢發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊為首診，與非化生性乳腺癌相比，具有腫塊較大（直徑2～5 cm）、邊界尚清晰、有一定活動度、生長迅速、無腋窩淋巴結(jié)腫大等臨床特征[3]，在超聲及鉬靶檢查中多表現(xiàn)為良性特征[6]，這容易造成漏診及誤診。在乳腺M(fèi)RI中，MpBC多表現(xiàn)為邊緣形態(tài)不規(guī)則腫塊，T2WI高信號，這是區(qū)別于常規(guī)乳腺癌的特征性變化，增強(qiáng)掃描顯示環(huán)形強(qiáng)化，時間-信號強(qiáng)度曲線大部分為流出型[7]。本患者的影像學(xué)表現(xiàn)與文獻(xiàn)報道大致相符，但組織病理學(xué)仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

男性乳腺癌多為激素受體陽性，但MpBC的特點(diǎn)通常是＞90%的三陰性（ER、PR和HER2均為陰性）、較高腫瘤分級、p53（+）、EGFR（+）、Ki-67高表達(dá)，相對于非特殊類型的浸潤性乳腺癌，MpBC局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例較高，淋巴結(jié)侵犯少見（22%～31%），以血行播散的方式轉(zhuǎn)移至肺、骨骼等遠(yuǎn)處器官多見，浸潤性強(qiáng)，結(jié)局較差[1,3,8-10]。本患者組織病理可見腫瘤細(xì)胞主要為梭形，局灶異型明顯，呈肉瘤樣變，可見病理性核分裂象，其中肉瘤樣變的腫瘤細(xì)胞CD10陽性，Ki-67（40%+），EGFR（＞80%），ER（-），PR（-），HER2（-），符合MpBC的病理特點(diǎn)。據(jù)2012年版WHO乳腺組織分型標(biāo)準(zhǔn)，屬于浸潤性乳腺癌中的化生性癌，但無法歸類于某一病理亞型，故診斷為男性右乳腺高級別化生性癌。

對于MpBC患者的治療，目前大多參照常見女性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌治療原則。手術(shù)切除是首選，因MpBC具有腫瘤組織較大、局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高的特點(diǎn)，多采用改良根治性乳房切除術(shù)[9]，但有研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)類型并不是影響生存率的預(yù)后因素[9,11]。對于化療，缺乏支持MpBC患者輔助化療的數(shù)據(jù)，MpBC患者是否行輔助化療及方案選擇均是從常見的乳腺癌組織分型中推斷而來，含紫杉烷或多柔比星類的化療方案可能是能從中獲益的兩大類傳統(tǒng)化療藥物[12]，但Abouharb和Moulder[10]研究顯示MpBC對化療的敏感性較差。對放療而言，Haque等[13]研究發(fā)現(xiàn)，MpBC患者行保乳術(shù)后及乳房切除術(shù)后pT3～4期或淋巴結(jié)陽性均能從輔助放療中獲益。對于MpBC患者的治療正處于探索階段，需要總結(jié)更多的臨床數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床。

男性MpBC的治療，僅見個案報道[14-17]。其中生存期最短的是一位73歲老年男性[14]，確診為乳腺化生性腺鱗癌，激素受體陽性，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，接受乳腺改良根治術(shù)及他莫昔芬內(nèi)分泌治療，術(shù)后4個月死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。最年輕的1例是一位37歲的男性患者[15]，以左乳腺潰瘍腫塊就診，腫瘤穿刺活檢示三陰性化生性乳腺癌（cT4cN3cM1），患者接受一線新輔助化療后，行腫瘤姑息性切除，術(shù)后組織學(xué)檢查示乳腺化生性鱗狀細(xì)胞和梭形細(xì)胞（肉瘤樣）合并三陰性乳腺癌，術(shù)后行多種化療方案，患者在首次治療6個月后死亡。Katz等[16]報道了一例47歲男性，確診為乳腺化生性腺鱗癌，行乳房切除術(shù)后，完成了4個周期劑量密集型AC方案輔助化療及12周的紫杉醇化療和胸壁放療，患者治療后2年無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移跡象?？偟膩碚f，MpBC屬于預(yù)后不良類型[18]，其明確的組織亞型本身預(yù)后就較差[19]。由于三陰性特點(diǎn)，激素治療缺乏應(yīng)答，預(yù)后比浸潤性導(dǎo)管癌和三陰性浸潤性導(dǎo)管癌更差[9-10]，5年生存率僅達(dá)49%～68%[3]。但MpBC存在磷脂酰肌醇3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）和EGFR途徑的體細(xì)胞突變，對相應(yīng)的靶向治療可能表現(xiàn)出良好的反應(yīng)[11]，這可能成為個體化治療探索的方向。

綜上所述，目前對于MpBC的治療方式尚未形成專家共識，男性的MpBC更是如此，對于是否行輔助化療及放療，仍存在很大爭議。而本例患者腫瘤病理分期較早，為pT2N0M0ⅡA期，接受了公認(rèn)的乳腺癌改良根治術(shù)，因患者耐受性差未完成輔助化療。但術(shù)后輔助化療及放療的獲益是否更大，仍有待公論。因MpBC獨(dú)特的生物學(xué)行為，基因或者受體的新型療法或?qū)⒊蔀閭€體化治療的方向。但目前男性MpBC臨床病例太少，制定最佳的治療方案還需臨床工作的積累。