劉莉娟，林梅

（1.江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北武漢430056；2.武漢市第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北武漢430033）

痛風(fēng)是一種單鈉尿酸鹽沉積所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂及（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)，屬代謝性風(fēng)濕病范疇［1］。高尿酸血癥既是腎臟疾病的重要病因，也是慢性腎臟病最常見的并發(fā)癥［2］。人體內(nèi)嘌呤根據(jù)來源不同可分為體內(nèi)嘌呤代謝產(chǎn)生和食物攝取。在正常狀態(tài)下，體內(nèi)尿酸主要經(jīng)腎臟排泄（約占2/3），腎臟是尿酸代謝中的重要器官。當(dāng)體內(nèi)血尿酸產(chǎn)生增加和（或）尿酸從腎臟排泄減少，均導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生。生理濃度的血尿酸在細(xì)胞外發(fā)揮抗氧化作用，高濃度尿酸在細(xì)胞內(nèi)起促氧化作用［2］。高水平的血尿酸通過誘導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激、線粒體功能失調(diào)、炎癥反應(yīng)、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)等機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、腎血管平滑肌增殖等，引起痛風(fēng)性腎損害［3-4］。

隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，目前我國(guó)痛風(fēng)的患病率在1%～3%，并呈逐年上升趨勢(shì)［1，5］，痛風(fēng)合并慢性腎功能不全（CKD）的患者也在不斷增加。這些患者往往預(yù)后不佳，可能發(fā)展為終末期腎病，甚至過早死亡［6］。有研究［7］顯示，慢性腎功能不全3期患者有1.3%進(jìn)展為腎臟替代治療，5年以上死亡率為24.3%；而慢性腎功能不全4期患者有19.9%進(jìn)展為腎臟替代治療，5年以上死亡率為45.7%。因此，在老年痛風(fēng)患者的治療中，既要保證有效控制血尿酸水平，還應(yīng)注意減少藥物對(duì)腎功能的損害。本文通過回顧非布司他治療的89例痛風(fēng)合并慢性腎功能不全的老年患者的臨床資料，進(jìn)一步明確非布司他的治療效果，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2018年12月在武漢市第四醫(yī)院治療的痛風(fēng)合并慢性腎功能不全老年患者89例，其中男性78例，女性11例，平均年齡（74.44±6.68）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1977年痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)，合并慢性腎功能不全（eGFR＜90 mL/min/1.73 m2）；②非布司他治療療程≥3個(gè)月；③患者年齡≥65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有終末期腎病腎臟替代治療指征或非布司他治療過程中行腎臟替代治療或eGFR＜15 mL/min/1.73 m2的患者；②在非布司他治療過程中，出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶＞正常上限2倍的肝功能異常；③臨床資料不全者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法納入患者均接受非布司他治療：給予非布司他片（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，優(yōu)立通）20 mg，每日一次口服，治療療程≥3個(gè)月。

1.2.2 分組方案患者按eGFR水平［計(jì)算公式：eGFR=（Scr/88.41）-1.154×（年齡）-0.203×（0.742女性），Scr單位：μmol/L，年齡單位：歲］分為3組：CKD 2期（eGFR＞60且≤90，單位：mL/min/1.73 m2）47例（占52.8%）、CKD 3期（eGFR＞30且≤60，單 位：mL/min/1.73 m2）36例（占40.4%）及CKD 4期（eGFR＞15且≤30，單位：mL/min/1.73 m2）6例（占6.7%）。

1.2.3 觀察指標(biāo)對(duì)比患者非布司他治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（UA、BUN、Scr、eGFR）的變化；對(duì)比3組患者治療前后UA和eGFR水平變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 非布司他治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

與治療前相比，老年痛風(fēng)合并慢性腎功能不全患者的UA、Scr在非布司他治療后均有明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，eGFR有明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BUN在治療前后無明顯改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

表1非布司他治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 （xˉ±s）Tab.1 Comparison of laboratory indexes before and after treatment with febuxostat

2.2 非布司他治療前后各組UA水平比較

與治療前相比，痛風(fēng)合并CKD 2～4期患者的UA在非布司他治療后均有明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表2。

表2非布司他治療前后各組UA水平比較 /（μmol·L-1）Tab.2 Comparison of UA levels in each group before and after treatment with febuxostat

2.3 非布司他治療前后各組eGFR水平比較

與治療前相比，eGFR在痛風(fēng)合并CKD 2～3期患者中有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在CKD 4期患者中無明顯改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

表3非布司他治療前后各組eGFR水平比較 /（mL·min-1·1.73 m-2）Tab.3 Comparison of eGFR levels in each group before and after treatment with febuxostat

2.4 藥物不良反應(yīng)

本研究中，3組患者非布司他治療過程中未出現(xiàn)肝功能異常、惡心、腹脹、腹瀉、皮疹、眩暈、心臟疾病急性發(fā)作等不良反應(yīng)。

3 討論

近年來，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平的不斷提高，高尿酸血癥和痛風(fēng)患者顯著增加，慢性腎功能不全是老年痛風(fēng)患者的常見合并癥之一。目前治療痛風(fēng)合并腎功能不全采用降尿酸治療。目前我國(guó)常用降尿酸治療藥物包括促尿酸排泄、抑制尿酸生成兩類。促進(jìn)尿酸排泄的藥物（丙磺舒、苯溴馬?。┩ㄟ^抑制近曲小管對(duì)尿酸的重吸收，增加尿酸排泄，降低血尿酸水平，有研究［8］顯示苯溴馬隆不能改善腎功能；抑制尿酸生成的藥物分為嘌呤類（別嘌呤醇）和非嘌呤類（非布司他）兩類藥物，通過抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸生成，降低血尿酸水平。已有研究［4］顯示非布司他主要通過肝臟代謝，可以減少氧化應(yīng)激、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活化等機(jī)制改善腎功能作用，亦能改善老年痛風(fēng)患者的腎功能［9］，而別嘌呤醇主要從腎臟排泄，加重腎臟造成負(fù)擔(dān)［10］。

本研究發(fā)現(xiàn)：①與治療前相比，老年痛風(fēng)合并慢性腎功能不全患者的UA、Scr在非布司他治療后均有明顯降低，eGFR有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BUN在治療前后無明顯改變。提示非布司他降低UA、Scr、改善腎功能方面均有顯著療效。這與鄒晉梅等［9］的研究結(jié)果一致。②與治療前相比，各組UA水平在非布司他治療后均有明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。eGFR在CKD 2～3期患者中有明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在CKD 4期患者中無明顯改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示非布司他具有改善CKD 2～3期患者腎功能的作用，但其對(duì)CKD 4期患者腎功能的作用有待更大樣本量的研究證實(shí)。③非布司他的主要不良反應(yīng)為肝功能異常、消化道不適（惡心、腹瀉）、關(guān)節(jié)痛、皮疹、眩暈，常見的不良反應(yīng)有頭痛、水腫、感染、感覺異常、上呼吸道感染等［11-12］。本研究中，納入患者為老年人，而老年人慢性腎功能不全除常見臨床表現(xiàn)以外有其獨(dú)有特點(diǎn)，即心血管并發(fā)癥較多、營(yíng)養(yǎng)狀況較差、貧血較重、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多見［13］。因此，還應(yīng)關(guān)注非布司他治療時(shí)老年患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。此前FDA參考CARES研究結(jié)果［14］，于2012年2月21日發(fā)布非布司他的黑框警告：與另一種降尿酸藥別嘌呤醇相比，非布司他增加痛風(fēng)患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。但CARES研究本身存在局限性：首先，CARES研究的高治療中斷率和失訪率（中斷率：非布司他組57.3%，別嘌呤醇組55.9%；失訪率：非布司他組45.0%，別嘌呤醇組44.9%）可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚；其次，該研究缺乏安慰劑對(duì)照，不能得出非布司他增加痛風(fēng)患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論；缺乏促尿酸排泄藥物對(duì)照，無法確定是藥物類效應(yīng)還是個(gè)性作用；最后，CARES研究中非布司他組亞洲人占3%，別嘌呤醇組占3.1%，是以CARES研究結(jié)論在亞洲或中國(guó)患者中仍需要驗(yàn)證。本研究中，所有患者在非布司他治療過程中無包括心臟病急性發(fā)作史在內(nèi)的不良反應(yīng)，因此非布司他在中國(guó)人群中心血管安全性/心血管風(fēng)險(xiǎn)仍需要更多臨床數(shù)據(jù)和更長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察。

綜上所述，非布司他應(yīng)用于痛風(fēng)合并慢性腎功能不全2～3期老年患者的臨床治療中效果較好，既可以降低血尿酸，又可以改善其腎功能。對(duì)于已達(dá)到慢性腎功能不全4期的老年痛風(fēng)患者，非布司他仍有較好的降低血尿酸的作用，但對(duì)其腎功能的影響不明顯，可能與本研究中樣本量較少有關(guān)。非布司他在中國(guó)人群中心血管安全性/心血管風(fēng)險(xiǎn)仍需要更多臨床數(shù)據(jù)和更長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察。