鄭時(shí)玉 周新成 石國(guó)兒 鄧茜 李海莉 郭亞男 陳潔

肺混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤（mixed squamous cell and glandular papilloma，MSCGP）是一種極其罕見(jiàn)的肺部腫瘤。截止2019年8月英文文獻(xiàn)共報(bào)道20例，中文文獻(xiàn)共報(bào)道10例，且多為個(gè)案報(bào)道。如果對(duì)本疾病認(rèn)識(shí)不足，尤其是在活檢及冷凍切片診斷中，會(huì)很容易造成誤診，進(jìn)而影響患者治療。本文現(xiàn)報(bào)道收治的4例肺MSCGP患者，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討肺MSCGP的臨床及病理學(xué)特征。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年至2019年寧波市第二醫(yī)院收治的4例肺MSCGP患者，其中男2例，女2例，年齡 53～70（57.5±7.2）歲；分別以咳嗽 1 個(gè)月、胸痛 1 周、體檢發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)3、5個(gè)月入院就診。CT檢查顯示肺內(nèi)見(jiàn)結(jié)節(jié)狀高密度影，邊界較清或不清，可呈分葉狀，遠(yuǎn)端肺實(shí)質(zhì)伴節(jié)段肺不張或?qū)嵶?，腫塊局部與胸膜粘連1例（圖1），抗感染3、5個(gè)月后腫塊未見(jiàn)明顯改變2例，影像學(xué)檢查考慮肺惡性腫瘤2例。男性吸煙患者1例，吸煙30年，約2支/d。行肺楔形切除2例，肺葉切除2例。出院后隨訪2～30個(gè)月，均無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

圖1 肺混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤的CT表現(xiàn)

1.2 病理檢查方法 切除標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛溶液固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色。免疫組化染色采用EnVison兩步法，所有一抗、二抗及二氨基聯(lián)苯胺顯色劑均為福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司產(chǎn)品，選用抗體包括廣譜細(xì)胞角蛋白（CK-pan）、波形蛋白（Vimentin）、細(xì)胞角蛋白 5/6（CK5/6）、抑癌基因 p63、p40、細(xì)胞角蛋白 7（CK7）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）、天冬氨酸肽酶A（Napsin A）、增殖細(xì)胞核抗原Ki-67。免疫組化以PBS代替一抗為陰性對(duì)照，以已知的陽(yáng)性對(duì)照片為陽(yáng)性對(duì)照，切片均經(jīng)3位主任醫(yī)生閱片，確保結(jié)果真實(shí)可靠。以腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)/細(xì)胞膜/細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性，無(wú)著色為陰性。

2 結(jié)果

2.1 巨檢 4例肺MSCGP患者的肺腫瘤分別位于左上肺、左下肺、右中肺及右下肺，其中右下肺者見(jiàn)結(jié)節(jié)2枚；腫瘤體積最大者為5.0 cm×4.0 cm×3.0 cm，最小者0.7 cm×0.5 cm×0.5 cm，其中質(zhì)地硬1例，界不清1例，伴黏液感2例；腫瘤最大者周圍肺組織伴不同程度的實(shí)變。

2.2 鏡檢 肺MSCGP分為兩種組織學(xué)結(jié)構(gòu)，組織學(xué)結(jié)構(gòu)一（圖2a-c，插頁(yè)）：3例患者肺腫瘤位于擴(kuò)張的小支氣管或細(xì)支氣管腔內(nèi)，局灶延伸至肺泡腔；腫瘤與肺組織界限較清，局灶呈乳頭狀生長(zhǎng)，乳頭軸心為纖維血管組織伴急、慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)；被覆鱗狀上皮及腺上皮，與正常的支氣管上皮相移行，腺上皮分別為假?gòu)?fù)層纖毛/非纖毛立方及柱狀細(xì)胞，部分為黏液柱狀細(xì)胞，均見(jiàn)基底細(xì)胞，鱗狀上皮及腺上皮可見(jiàn)移行，有類似腺上皮鱗化的過(guò)程；腺上皮有時(shí)會(huì)形成乳頭或微乳頭，并延伸脫落至鄰近的肺泡腔，2例患者見(jiàn)黏液滲出。組織學(xué)結(jié)構(gòu)二（圖2d，插頁(yè)）：1例患者可見(jiàn)位于肺外周部邊界清楚的2枚小結(jié)節(jié)，直徑為0.7、0.8 cm，位于支氣管腔外，排列呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭狀結(jié)構(gòu)表面被覆腺上皮，乳頭軸心大部分為鱗狀上皮，此組織學(xué)結(jié)構(gòu)罕見(jiàn)。4例患者被覆上皮均未見(jiàn)異型、核分裂象及壞死。周圍肺組織肺泡間隔稍增寬，可見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡腔內(nèi)充滿粉染滲出液。

2.3 免疫組化 4例患者腫瘤細(xì)胞均表達(dá)CK-pan，鱗狀上皮及基底細(xì)胞均表達(dá)p63、p40、CK5/6，所有腫瘤細(xì)胞均不表達(dá)Vimentin、Napsin A，Ki-67增殖指數(shù)＜5%，組織學(xué)結(jié)構(gòu)一中的3例患者鱗狀上皮及腺上皮均表達(dá)CK7及TTF-1，組織學(xué)結(jié)構(gòu)二中的1例患者僅腺上皮表達(dá) CK7及 TTF-1（圖 3，插頁(yè)）。

圖2 肺混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤常規(guī)病理檢查所見(jiàn)[a：腫瘤位于擴(kuò)張的細(xì)支氣管腔內(nèi)（HE染色，×40）；b：腫瘤呈乳頭狀生長(zhǎng)，被覆腺上皮及鱗狀上皮，見(jiàn)黏液柱狀細(xì)胞（HE染色，×40）；c：腺上皮形成乳頭或微乳頭，并脫落至鄰近的肺泡腔，易誤診為腺癌（HE染色，×100）；d：腫瘤排列呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭狀結(jié)構(gòu)表面被覆腺上皮，乳頭軸心大部分為鱗狀上皮（HE染色，×40）]

圖3 肺混合性鱗狀細(xì)胞和腺性乳頭狀瘤免疫組化檢查所見(jiàn)[a、b：組織學(xué)結(jié)構(gòu)一分別表達(dá)p63、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（×40）；c、d：組織學(xué)結(jié)構(gòu)二分別表達(dá)p63、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（×40）；e、f：組織學(xué)結(jié)構(gòu)一類似浸潤(rùn)性區(qū)域表達(dá)p63及甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（×100）]

3 討論

肺孤立性乳頭狀瘤是一種少見(jiàn)的腫瘤。1998年，F(xiàn)lieder等[1]將肺孤立性乳頭狀瘤分為鱗狀上皮乳頭狀瘤、腺性乳頭狀瘤及MSCGP，其中肺MSCGP最少見(jiàn)（約占15%）；患者發(fā)病年齡11～75歲，中位年齡58歲,男女比例約2∶1[1-10]；而本文患者2例男性，2例女性，平均發(fā)病年齡57歲；可以推測(cè)本病好發(fā)于中老年人。

Flieder等[1]根據(jù)生長(zhǎng)部位將乳頭狀瘤分為中央支氣管內(nèi)型及周圍細(xì)支氣管型。文獻(xiàn)報(bào)道肺MSCGP多為中央型MSCGP，少部分為周圍型MSCGP[1-10]。本研究報(bào)道3例為周圍型MSCGP，其中2例位于細(xì)支氣管腔內(nèi)，1例位于細(xì)支氣管腔外。中央型MSCGP支氣管鏡下MSCGP可形成疣樣或菜花狀腫塊，但有時(shí)僅表現(xiàn)為支氣管黏膜腫脹，CT檢查結(jié)果未見(jiàn)異常表現(xiàn)[2]。顯微鏡下3例患者可見(jiàn)乳頭狀病變位于支氣管內(nèi)，被覆柱狀上皮及鱗狀上皮，且與正常的支氣管黏膜上皮相延續(xù)，部分周圍型病變，乳頭延伸脫落至肺泡腔，部分患者黏液細(xì)胞較多，可形成黏液湖，容易誤診。1例患者肺腫瘤位于支氣管腔外，排列呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭狀結(jié)構(gòu)表面被覆腺上皮，乳頭軸心大部分為鱗狀上皮，考慮起源于化生的細(xì)支氣管。Yabuki等[3]報(bào)道了1例非支氣管來(lái)源的MSCGP，腫塊最大徑為11 cm，位于胸膜下，鏡下顯示病變主要沿著纖維化的肺泡間隔及化生的細(xì)支氣管生長(zhǎng)，由此推測(cè)腫瘤可能起源于化生的細(xì)支氣管。Kadota等[4]首次對(duì)1例MSCGP患者進(jìn)行細(xì)胞學(xué)報(bào)道，支氣管刷檢細(xì)胞學(xué)顯示鱗狀上皮輕度不典型增生，柱狀細(xì)胞核無(wú)不典型增生。

有研究發(fā)現(xiàn)1例72歲吸煙男性肺MSCGP中抑癌基因p16 Ink4a陽(yáng)性表達(dá)[5]，多位學(xué)者對(duì)腫瘤細(xì)胞中的HPV進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)HPV感染的證據(jù)[6-8]。Huang等[9]首次在18歲非吸煙男性MSCGP患者中檢測(cè)出HPV陽(yáng)性及鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B基因變異，由此推測(cè)HPV感染及鼠類肉瘤濾過(guò)性毒菌致癌同源體B基因變異可能在年輕非吸煙患者的發(fā)病中起到一定的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道肺MSCGP吸煙者占比超過(guò)50%，因此筆者推測(cè)肺MSCGP的發(fā)生、發(fā)展與吸煙具有一定的關(guān)系[8]。

肺MSCGP需要與下列腫瘤鑒別[6]：（1）腺癌：MSCGP腺上皮有時(shí)會(huì)形成乳頭或微乳頭，并延伸脫落至鄰近的肺泡腔，容易誤診為乳頭或微乳頭型腺癌，當(dāng)富含黏液細(xì)胞時(shí)，易誤診為黏液腺癌；腺癌細(xì)胞有異型性，無(wú)基底細(xì)胞，p40及CK5/6陰性。而MSCGP未見(jiàn)細(xì)胞異型性，可見(jiàn)基底細(xì)胞，p40及CK5/6陽(yáng)性。（2）黏液表皮樣癌：由表皮樣細(xì)胞、產(chǎn)黏液細(xì)胞及中間型細(xì)胞組成的惡性腫瘤，邊界不清，表皮樣細(xì)胞缺少細(xì)胞間橋及角化，未見(jiàn)假?gòu)?fù)層纖毛/非纖毛柱狀上皮；而MSCGP邊界較清，鱗狀上皮可見(jiàn)細(xì)胞間橋及局灶角化。（3）纖毛黏液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤：由纖毛柱狀細(xì)胞、黏液細(xì)胞及基底細(xì)胞組成的乳頭狀腫瘤，與MSCGP在細(xì)胞構(gòu)成上類似；但是MSCGP主要發(fā)生在支氣管腔內(nèi)，可見(jiàn)與支氣管黏膜上皮延續(xù)，并可見(jiàn)鱗狀上皮；纖毛黏液結(jié)節(jié)性乳頭狀腫瘤主要發(fā)生在肺的周邊部（支氣管外），未見(jiàn)鱗狀上皮。（4）細(xì)支氣管鱗狀上皮化生：鱗狀上皮化生與MSCGP鱗狀細(xì)胞區(qū)域類似，但MSCGP在結(jié)構(gòu)上更加復(fù)雜，可見(jiàn)乳頭狀結(jié)構(gòu)，CT檢查結(jié)果可見(jiàn)孤立性的結(jié)節(jié)；而鱗狀上皮化生常常僅在纖維鏡下可見(jiàn)，不形成占位性病變。

肺MSCGP一般通過(guò)肺楔形或肺葉切除可以達(dá)到根治目的。但Fabrice等[2]報(bào)道了1例發(fā)生在右主支氣管的MSCGP，僅支氣管鏡下見(jiàn)黏膜腫脹，該病變經(jīng)支氣管鏡下的電切術(shù)切除，隨訪2年無(wú)復(fù)發(fā)。MSCGP也可發(fā)生惡變，Lagana等[10]2011年報(bào)道了1例起源于周圍型MSCGP的多形性癌（梭形細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞癌）。Stavros等[8]報(bào)道了1986年至2008年收集的5例肺MSCGP病例，其中2例惡變?yōu)橄侔┖偷图?jí)別癌。因此就目前的病例報(bào)道及隨訪資料并不能掌握其長(zhǎng)期的生物學(xué)行為，需要收集更多的病例及隨訪資料以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論。肺MSCGP是良性腫瘤還是具有惡性潛能的腫瘤有待進(jìn)一步討論。