鹿琦 王潞 李雙雙 姜敏 俞淑文

摘 要 目的：綜述中藥單體化合物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型極化的作用機(jī)制，為腫瘤及炎癥相關(guān)疾病的治療提供參考。方法：以“中藥”“單體化合物”“巨噬細(xì)胞極化”“Traditional Chinese medicine”“Monomer compound”“Macrophage polarization”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2015年1月-2020年2月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中藥單體化合物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型極化的作用機(jī)制進(jìn)行歸納與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)113篇，其中有效文獻(xiàn)63篇。中藥單體化合物如百里醌、黃芪甲苷可通過(guò)抑制信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6（STAT6）信號(hào)通路活性或促進(jìn)STAT1信號(hào)通路活性，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向經(jīng)典活化型（M1型）極化;大黃素、6-姜辣素可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)靶點(diǎn)如干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）、STAT6、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ），促進(jìn)巨噬細(xì)胞從非經(jīng)典活化型（M2型）向M1型極化，從而發(fā)揮抗腫瘤（如乳腺癌、肺癌等）效應(yīng)。另外，中藥單體化合物如丹皮酚、人參皂苷Rb1可通過(guò)激活STAT6信號(hào)通路或抑制STAT1信號(hào)通路活性，樺木酸、菝葜苷A可通過(guò)激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號(hào)通路，羽扇豆醇、藏紅花素可通過(guò)抑制有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，青藤堿、甘松新烷酮N可通過(guò)激活核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信號(hào)通路，抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化或促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)。中藥單體化合物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型極化的機(jī)制較為復(fù)雜，且具有多途徑、多靶點(diǎn)特點(diǎn)。

關(guān)鍵詞 中藥單體化合物;巨噬細(xì)胞;表型極化;M1型;M2型

巨噬細(xì)胞在體液免疫和細(xì)胞免疫中扮演重要角色，在維持組織穩(wěn)態(tài)過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞可塑性極強(qiáng)，在不同環(huán)境或藥物的刺激下，可被激活為一系列連續(xù)可調(diào)節(jié)的功能狀態(tài)，其中經(jīng)典活化型（M1型）巨噬細(xì)胞和非經(jīng)典活化型（M2型）巨噬細(xì)胞是該狀態(tài)的兩個(gè)極端[1-2]。幼稚型（Mφ型）巨噬細(xì)胞經(jīng)特定組織的外源性因子刺激而分化成M1型或M2型巨噬細(xì)胞的過(guò)程被稱(chēng)為巨噬細(xì)胞極化[3]。

M1型巨噬細(xì)胞主要由Ⅰ型輔助性T細(xì)胞（Th1）因子如脂多糖（LPS）或干擾素γ（IFN-γ）誘導(dǎo)產(chǎn)生[4-5]，其特征為分泌促炎因子，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、IL-6、IL-12、IL-18及趨化因子9-11（CXCL9-11）等，增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體和腫瘤生長(zhǎng)的免疫反應(yīng)[6]。此外，M1型巨噬細(xì)胞還通過(guò)上調(diào)活性氧（ROS）、產(chǎn)生一氧化氮（NO）和增加抗微生物肽的產(chǎn)量來(lái)增強(qiáng)抗微生物活性;在腫瘤微環(huán)境中，M1型巨噬細(xì)胞可以區(qū)分腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞，通過(guò)免疫識(shí)別功能發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。

M2型巨噬細(xì)胞包括M2a、M2b、M2c及M2d亞型，其主要誘導(dǎo)劑為T(mén)h2細(xì)胞因子如IL-4、IL-10、糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白復(fù)合物以及Toll樣受體（TLR）配體等[8]。M2型巨噬細(xì)胞與抗炎和維持免疫耐受的過(guò)程相關(guān)，可高表達(dá)精氨酸酶1（Arg-1）、抵抗素樣分子α（RELMα）、清道夫受體（CD163）、甘露糖受體（CD206）等[9]。在腫瘤微環(huán)境中，M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移、免疫抑制等發(fā)揮促癌效應(yīng)，同時(shí)提高化療耐藥性;M2型巨噬細(xì)胞還可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）表達(dá)，從而有助于恢復(fù)受損組織的營(yíng)養(yǎng)功能[10]。

M1與M2型巨噬細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)于維持人體穩(wěn)態(tài)十分重要，一旦平衡被打破，人體將會(huì)面臨多種疾病的侵襲。M1型、M2型巨噬細(xì)胞相互轉(zhuǎn)化是一個(gè)動(dòng)態(tài)可逆的過(guò)程，通過(guò)藥物調(diào)控巨噬細(xì)胞向有利于遏制疾病的方向極化，將可能為疾病的治療提供新的方法[11]。例如在癌癥治療中，可以通過(guò)提高具有抗腫瘤作用的M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量，降低與預(yù)后不良有關(guān)的M2型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)改善癌癥癥狀[12]。另一方面，降低M1型/M2型巨噬細(xì)胞的比值也可發(fā)揮炎癥治療作用[13]。我國(guó)傳統(tǒng)中藥具有治療范圍廣、副作用少、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)[14]，研究中藥對(duì)巨噬細(xì)胞的極化作用具有一定的意義。基于此，筆者以“中藥”“單體化合物”“巨噬細(xì)胞極化”“Traditional Chinese medicine”“Monomer compound”“Macrophage polarization”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2015年1月-2020年2月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)113篇，其中有效文獻(xiàn)63篇。現(xiàn)對(duì)近年來(lái)中藥單體化合物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為腫瘤及炎癥相關(guān)疾病的治療提供新的思路。

1 促進(jìn)M1型極化/抑制M2型極化以發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)

1.1 抑制信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6（STAT6）通路或促進(jìn)STAT1信號(hào)通路活性

百里醌是黑種草子提取物的主要活性成分，徐元等[15]研究發(fā)現(xiàn)，百里醌可通過(guò)抑制IL-4/STAT6通路，調(diào)控Arg1/誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)M2型巨噬細(xì)胞，使巨噬細(xì)胞向M1型極化，從而起到抗乳腺癌細(xì)胞的作用。黃芪甲苷是黃芪的活性成分，王莉新等[16]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)STAT1蛋白的磷酸化，形成STAT1的同源二聚體，進(jìn)而轉(zhuǎn)位入核，與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的順式作用元件相結(jié)合，啟動(dòng)iNOS、IL-? ?1β、IL-12等的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化，進(jìn)而起到抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用[17]。

1.2 調(diào)節(jié)相關(guān)靶點(diǎn)

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，大黃素可通過(guò)抑制干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）、STAT6、CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）的信號(hào)傳導(dǎo)，并增加抑制性三甲基化組蛋白H3賴氨酸27（H3K27m3）對(duì)M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)基因啟動(dòng)子的作用，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞從M2型向M1型極化，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮抗乳腺癌作用[18]。6-姜辣素是生姜的主要成分，相關(guān)研究顯示，6-姜辣素能夠促使M2型巨噬細(xì)胞極化為M1型巨噬細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮抗肺癌作用[19]。

2 促進(jìn)M2型極化/抑制M1型極化以發(fā)揮抗炎效應(yīng)

2.1 激活STAT6信號(hào)通路或抑制STAT1信號(hào)通路活性

丹皮酚是牡丹皮的主要活性成分，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可顯著抑制微小RNA-155（miR-155）的過(guò)表達(dá)，促使細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制分子1（SOCS1）表達(dá)升高，負(fù)反饋調(diào)節(jié)JAK1/STAT1通路，使STAT1磷酸化水平降低，抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，同時(shí)減少炎癥因子IL-6和TNF-α的分泌，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[20]。人參皂苷Rb1是人參的主要活性成分，Zhang X等[21]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1通過(guò)增加IL-4和IL-13的產(chǎn)生，促進(jìn)STAT6磷酸化，激活STAT6信號(hào)通路，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。

2.2 激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）、過(guò)氧化物酶體增殖物激活型受體（PPAR）信號(hào)通路

Li CW等[22]研究發(fā)現(xiàn)，樺木酸通過(guò)誘導(dǎo)上游鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶β（CaMKβ）磷酸化，激活A(yù)MPK通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，增加IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）、CD206和Arg-1的表達(dá)，發(fā)揮抑制神經(jīng)炎癥性疾病的作用。PPARγ是由AMPK激活的一種下游信號(hào)通路，可發(fā)揮抑制促炎基因表達(dá)和調(diào)節(jié)能量代謝平衡的作用[23]。Wang YR等[24]研究發(fā)現(xiàn)，菝葜苷A可以通過(guò)刺激AMPK-PPARγ信號(hào)通路顯著抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，促進(jìn)其向M2型極化，從而發(fā)揮抗急性肺損傷作用。Guo MQ等[25]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg3可激活PPARγ通路從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，同時(shí)阻斷晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）與其受體RAGE結(jié)合激活的核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路，抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，從而發(fā)揮抗糖尿病致動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

2.3 抑制有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路

在MAPK中，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）與細(xì)胞增殖和分化有關(guān)，而c-Jun 氨基末端激酶（JNK）和p38與炎癥和凋亡有關(guān)[26]。Zhu YS等[27]的研究顯示，羽扇豆醇可通過(guò)作用于p38MAPK通路，下調(diào)IRF5等轉(zhuǎn)錄因子，使巨噬細(xì)胞由M1型向M2型極化，從而促進(jìn)炎癥消退，改善圍手術(shù)期腸炎。LPS是M1型小膠質(zhì)細(xì)胞的誘導(dǎo)劑，可作用于細(xì)胞的TLR4，通過(guò)其下游髓樣分化因子88（MyD88）刺激NF-κB/MAPK通路的激活[28]。Yang XW等[29]研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃可以通過(guò)抑制TLR4/p38/p-JNK/NF-κB信號(hào)通路，下調(diào)LPS誘導(dǎo)的M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，降低小膠質(zhì)細(xì)胞中iNOS和IL-12的水平，增加Arg-1、CD206和IL-10的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用，從而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。Zhu KC等[30]研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花素可以通過(guò)抑制p38和JNK通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，抑制鈦顆粒引發(fā)的炎癥并增強(qiáng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化。

2.4 激活核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信號(hào)通路

Qin T等[31]研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿可通過(guò)蛋白激酶C-敏感泛素化蛋白酶體降解途徑降低 Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Keap1），激活Nrf2/HO-1通路，從而減少NF-? ?κB抑制蛋白α（IkBα）的磷酸化和NF-κB核轉(zhuǎn)位，顯著抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，同時(shí)增強(qiáng)TGF-β誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞向M2型極化，改善腎損傷。Lio CK等[32]研究發(fā)現(xiàn)，甘松新烷酮N可通過(guò)激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路，介導(dǎo)抗氧化基因的表達(dá)，從而抑制M1型巨噬細(xì)胞極化，減少TNF-α、IL-6和ROS的表達(dá)，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，發(fā)揮抗炎作用。

2.5 激活信息調(diào)節(jié)因子1（Sirt1）信號(hào)通路

劉笑彥[33]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1型向M2型極化，其作用機(jī)制與誘導(dǎo)Sirt1和HO-1的過(guò)表達(dá)有關(guān)。Sirt1可通過(guò)對(duì)NF-κB p65去乙?；?，直接抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[34]。同時(shí)，Sirtl也可誘導(dǎo)HO-1的分泌，從而催化血紅素分解代謝生成一氧化碳、亞鐵離子和膽綠素，發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞、抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用[35-36]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，楤木苷C通過(guò)靶向Sirt1介導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬，分泌自噬體標(biāo)記物微管相關(guān)蛋白1輕鏈? ? ?3Ⅰ/3Ⅱ（LC3Ⅰ/3Ⅱ），上調(diào)Beclin1和自噬蛋白5（ATG5）的表達(dá)，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，減少泡沫細(xì)胞的形成并減輕動(dòng)脈粥樣硬化[37]。

2.6 調(diào)節(jié)其他相關(guān)信號(hào)通路

Shu ZM等[38]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏內(nèi)酯B通過(guò)拮抗血小板活化因子受體，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，改善缺血性腦卒中。Zhu W等[39]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可通過(guò)抑制IRF5表達(dá)來(lái)促進(jìn)IRF4分泌，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞由M1型極化為M2型，下調(diào)促炎因子TNF-α、IL-23，上調(diào)抗炎因子IL-10、Arg-1，從而減輕直鏈淀粉樣變性誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。重組信號(hào)結(jié)合蛋白J（RBP-J）能增強(qiáng)TLR4誘導(dǎo)的M1型巨噬細(xì)胞關(guān)鍵介質(zhì)的表達(dá)，選擇性地促進(jìn)IRF8合成，進(jìn)而調(diào)控下游M1型巨噬細(xì)胞基因的表達(dá)[40]。甘嘯陽(yáng)等[41]研究發(fā)現(xiàn)，馬錢(qián)苷可阻斷RAGE/RBP-J/IRF8通路的活化，抑制M1型巨噬細(xì)胞極化，減少I(mǎi)L-12、TNF-α分泌，增加抗炎因子IL-10表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，改善腎炎。BCL-6作為公認(rèn)的抗凋亡蛋白，可顯著減少巨噬細(xì)胞的氧化應(yīng)激、凋亡和死亡，研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可上調(diào)BCL-6的表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞從M1型向M2型極化，升高巨噬細(xì)胞半乳糖型凝集素2（Mgl2）和甘露糖受體1（Mrc1）的mRNA表達(dá)水平，增強(qiáng)Arg-1的活性，從而促進(jìn)慢性胰腺炎患者的組織修復(fù);此外，天麻素還可降低IL-1β mRNA的表達(dá)水平，抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化[42]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷可以通過(guò)特異性誘導(dǎo)海馬體小膠質(zhì)細(xì)胞的大麻素2型受體（CB2R），顯著抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、IκBα的磷酸化，減少I(mǎi)κBα降解，并進(jìn)一步阻斷NF-κB p65亞單位向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，從而抑制M1型小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子;同時(shí)，芍藥苷以CB2R依賴的方式激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞從M1型向M2型轉(zhuǎn)變，刺激M2小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞分泌抗炎因子和神經(jīng)保護(hù)因子，從而減少神經(jīng)元損傷，進(jìn)一步發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能，治療血管性癡呆[43]。Zhao MN等[44]研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B通過(guò)減少自噬前體Ras相關(guān)的GTP結(jié)合蛋白D（RagD）激活的mTORC1，抑制巨噬細(xì)胞的糖酵解，進(jìn)而抑制心肌梗死/再灌注心臟的巨噬細(xì)胞向M1型極化，下調(diào)IL-6、iNOS和TNF-α的表達(dá)，從而減輕巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，減少膠原沉積和改善心功能不全。

2.7 多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)相關(guān)通路

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，不同的代謝狀態(tài)不僅可影響巨噬細(xì)胞的能量產(chǎn)物，還可直接影響巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，如糖酵解支持M1型巨噬細(xì)胞的極化，而氧化磷酸化更傾向于促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的極化[45]。金美玲等[46]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇不僅可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞直接向M2型極化，還可通過(guò)抑制M1型巨噬細(xì)胞的糖酵解來(lái)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化。Liu SY等[47]研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下，白蘆藜醇可顯著提高STAT3的磷酸化以及iNOS、Arg-1的表達(dá)水平，激活JAK2/STAT3通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的M2型極化，進(jìn)而促進(jìn)心臟組織的愈合和重塑，改善心肌梗死。

Gao S等[48]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA通過(guò)抑制TLR4，下調(diào)高遷移率族蛋白B1（HMGB1）表達(dá)，上調(diào)C/EBPβ介導(dǎo)的Arg-1，從而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M2型極化;此外，丹參酮ⅡA可通過(guò)負(fù)調(diào)節(jié)因子SOCS1減弱TLR4-MyD88信號(hào)通路的介導(dǎo)作用，從而抑制miR-155的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，進(jìn)而減輕心肌損傷和心功能不全。另外，陳萍等[49]研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可通過(guò)升高STAT6的磷酸化水平，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，從而降低炎癥反應(yīng)，提高動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。

Gong J等[50]研究證明，小檗堿可與TLR4結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制TLR4與MyD88的結(jié)合及NF-κB p65核轉(zhuǎn)位的過(guò)程，通過(guò)干擾 TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路，抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，減少TNF-α、IL-6、iNOS2等促炎因子的轉(zhuǎn)錄，改善巨噬細(xì)胞炎癥早期反應(yīng)，發(fā)揮預(yù)防和治療2型糖尿病的作用。王青竹等[51]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可通過(guò)促進(jìn)載脂蛋白E（apoE）與極低密度脂蛋白受體（VLDLR）的結(jié)合，誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞向M2型極化，進(jìn)而改善局部炎性環(huán)境，促進(jìn)脂質(zhì)的清除和代謝，發(fā)揮保護(hù)心血管的作用。

唐彪等[52]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過(guò)阻斷TLR4-MAPK/NF-κB通路，減少巨噬細(xì)胞向M1型極化，并下調(diào)炎癥因子TNF-α及IL-6的表達(dá)，從而改善炎癥相關(guān)疾病。姜黃素還可通過(guò)抑制JAK1/2-STAT1信號(hào)通路，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化，從而減少炎癥誘導(dǎo)的骨細(xì)胞凋亡 [53]。

Ge YW等[54]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過(guò)抑制p38α/β信號(hào)通路，抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，促進(jìn)其向M2型極化，進(jìn)而改善鈦顆粒引起的骨溶解。Lu H等[55]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過(guò)抑制TLR4/MyD88信號(hào)通路，下調(diào)NF-κB、IRF5表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，減少炎癥因子的合成與釋放，減輕腎炎性損傷。

Liu YZ等[56]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過(guò)抑制環(huán)氧合酶2（COX2）、5-脂氧合酶（5-LOX）和細(xì)胞色素P4504A（CYP4A）介導(dǎo)的花生四烯酸代謝，減少STAT1的磷酸化和p65核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，下調(diào)IL-1β、TNF-α水平，從而改善痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。另外，Li JS等[57]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可下調(diào)Notch1-Hes1信號(hào)通路，抑制NF-κB活性，下調(diào)Notch1依賴性的丙酮酸脫氫酶磷酸酶1（PDP1）介導(dǎo)的代謝重編碼，從而抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，發(fā)揮抗炎作用。

3 結(jié)語(yǔ)

本文綜述了中藥單體化合物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的最新研究，發(fā)現(xiàn)百里醌、黃芩甲苷、大黃素和6-姜辣素可通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化，抑制其向M2型極化，發(fā)揮抗腫瘤作用;丹皮酚、人參皂苷Rb1和樺木酸等可通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，抑制其向M1型極化，發(fā)揮抗炎效應(yīng)。中藥單體化合物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的作用機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多種信號(hào)通路和作用靶點(diǎn)，具有多途徑、多靶點(diǎn)特點(diǎn)，例如通過(guò)調(diào)節(jié)STAT、AMPK-PPARγ、MAPK、Nrf2/HO-1等信號(hào)通路或作用于MAPK、IRF、NF-κB、Sirt1等靶點(diǎn)可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型極化。

目前還有一些中藥單體化合物，如川楝素[58]、桂皮醛[59]、龍膽苦苷[60]、香葉木素[61]、苦參堿[62]、薯蕷皂苷[63]等也被發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的作用，但其機(jī)制尚不清楚。因此，有關(guān)中藥單體化合物誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制還需進(jìn)一步深入探討，以期為治療腫瘤及炎癥相關(guān)疾病提供參考。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] BASHIR S，SHARMA Y，ELAHI A，et al. Macrophage polarization：the link between inflammation and related diseases[J]. Inflamm Res，2016，65（1）：1-11.

[ 2 ] TRUS E，BASTA S，GEE K. Whos in charge here？ Macrophage colony stimulating factor and granulocyte macrophage colony stimulating factor：competing factors in macrophage polarization[J]. Cytokine，2020. DOI：10.1016/j.cyto.2019.154939.

[ 3 ] THAPA B，LEE K. Metabolic influence on macrophage polarization and pathogenesis[J]. BMB Rep，2019，52（6）：360-372.

[ 4 ] SMITH TD，TSE MJ，READ EL，et al. Regulation of macrophage polarization and plasticity by complex activation signals[J]. Integr Biol：Camb，2016，8（9）：946-955.

[ 5 ] IVASHKIV LB. IFNγ：signalling，epigenetics and roles in immunity，metabolism，disease and cancer immunotherapy[J]. Nat Rev Immunol，2018，18（9）：545-558.

[ 6 ] ATRI C，GUERFALI FZ，LAOUINI D.Role of human macrophage polarization in inflammation during infectious diseases[J]. Int J Mol Sci，2018，19（6）：1801-1815.

[ 7 ] SHAPOURI-MOGHADDAM A，MOHAMMADIAN S，VAZINI H，et al. Macrophage plasticity，polarization，and function in health and disease[J]. J Cell Physiol，2018，233（9）：6425-6440.

[ 8 ] LIBERALE L，DALLEGRI F，MONTECUCCO F，et al. Pathophysiological relevance of macrophage subsets in atherogenesis[J]. Thromb Haemost，2017，117（1）：7-18.

[ 9 ] SHRIVASTAVA R，SHUKLA N. Attributes of alternatively activated （M2） macrophages[J]. Life Sci，2019.DOI：10. 1016/j.lfs.2019.03.062.

[10] WYNN TA，VANNELLA KM. Macrophages in tissue repair，regeneration，and fibrosis[J]. Immunity，2016，44（3）：450-462.

[11] FUNES SC，RIOS M，ESCOBAR-VERA J，et al. Implications of macrophage polarization in autoimmunity[J]. Immunology，2018，154（2）：186-195.

[12] SAWA-WEJKSZA K，KANDEFER-SZERSZE? M.Tumor- associated macrophages as target for antitumor therapy[J]. Arch Immunol Ther Exp：Warsz，2018，66（2）：97-111.

[13] ESSANDOH K，LI YT，HUO JZ，et al. miRNA-mediated macrophage polarization and its potential role in the regulation of inflammatory response[J]. Shock，2016，46（2）：122-131.

[14] 杜振華.苦瓜苷G調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞阻止肺損傷和肺癌前病變作用[D].鄭州：河南大學(xué)，2019.

[15] 徐元，譚希，王原來(lái)，等.百里醌調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞表型極化的機(jī)制研究[J].中成藥，2016，38（2）：235-240.

[16] 王莉新，吳文斌，胥孜杭，等.黃芪甲苷通過(guò)誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞極化發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2019，25（14）：19-24.

[17] PIKE KA，TREMBLAY ML. TC-PTP and PTP1B：regulating JAK-STAT signaling，controlling lymphoid malignancies[J]. Cytokine，2016. DOI：10.1016/j.cyto.2015.12.025.

[18] IWANOWYCZ S，WANG J，HODGE J，et al. Emodin inhibits breast cancer growth by blocking the tumor-promo- ting feedforward loop between cancer cells and macrophages[J]. Mol Cancer Ther，2016，15（8）：1931-1942.

[19] 姚靜靜.6-姜辣素調(diào)控巨噬細(xì)胞防治肺癌的作用機(jī)制研究[D].鄭州：河南大學(xué)，2019.

[20] 孫穎，劉玲，施曉艷，等.丹皮酚通過(guò)下調(diào)miR-155/JAK1-STAT1通路抑制巨噬細(xì)胞M1極化[J].中國(guó)中藥雜志，2020，45（9）：2158-2164.

[21] ZHANG X，LIU MH，QIAO L，et al. Ginsenoside Rb1 enhances atherosclerotic plaque stability by skewing macrophages to the M2 phenotype[J]. J Cell Mol Med，2018，22（1）：409-416.

[22] LI CW，ZHANG C，ZHOU HF，et al. Inhibitory effects of betulinic acid on LPS-Induced neuroinflammation involve M2 microglial polarization via CaMKKβ-dependent AMPK activation[J]. Front Mol Neurosci，2018. DOI：10.3389/fnmol.2018.00098.

[36] PODKALICKA P，MUCHA O，JOZKOWICZ A，et al. Heme oxygenase inhibition in cancers：possible tools and targets[J]. Contemp Oncol：Pozn，2018，22（1A）：23-32.

[37] LUO Y，LU S，GAO Y，et al. Araloside C attenuates athe- rosclerosis by modulating macrophage polarization via Sirt1-mediated autophagy[J]. Aging：Albany NY，2020，12（2）：1704-1724.

[38] SHU ZM，SHU XD，LI HQ，et al. Ginkgolide B protects against ischemic stroke via modulating microglia polarization in mice[J]. CNS Neurosci Ther，2016，22（9）：729- 739.

[39] ZHU W，JIN Z，YU J，et al. Baicalin ameliorates experimental inflammatory bowel disease through polarization of macrophages to an M2 phenotype[J]. Int Immunopharmacol，2016. DOI：10.1016/j.intimp.2016.03.030.

[40] HE YD，LUO J，ZHANG YL，et al. The unique regulation of implant surface nanostructure on macrophages M1 polarization[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2020. DOI：10.1016/j.msec.2019.110221.

[41] 甘嘯陽(yáng)，王威，呂楊，等.馬錢(qián)苷對(duì)AGEs致巨噬細(xì)胞極化的影響[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，36（1）：46-50.

[42] JIA J，SHI XJ，JING XQ，et al. BCL6 mediates the effects of gastrodin on promoting M2-like macrophage polarization and protecting against oxidative stress-induced apoptosis and cell death in macrophages[J]. Biochem Biophys Res Commun，2017，486（2）：458-464.

[43] LUO XQ，LI A，YANG X，et al. Paeoniflorin exerts neuroprotective effects by modulating the M1/M2 subset pola- rization of microglia/macrophages in the hippocampal CA1 region of vascular dementia rats via cannabinoid receptor 2[J]. Chin Med，2018. DOI：10.1186/s13020-018- 0173-1.

[44] ZHAO MN，LI F，JIAN YF，et al. Salvianolic acid B regulates macrophagepolarization in ischemic/reperfused hearts by inhibiting mTORC1-induced glycolysis[J]. Eur J Pharmacol，2020. DOI：10.1016/j.ejphar.2020.172916.

[45] BOSSCHE JVD，BAARDMAN J，OTTO NA，et al. Mitochondrial dysfunction prevents repolarization of inflammatory macrophages[J]. Cell Rep，2016，17（3）：684-696.

[46] 金美玲，賴奕宏，敖英，等.白藜蘆醇對(duì)M1/M2巨噬細(xì)胞極化的作用及其機(jī)制[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2018，29（6）：1319-1322.

[47] LIU SY，DU YQ，SHI KX，et al. Resveratrol improves cardiac function by promoting M2-like polarization of macrophages in mice with myocardial infarction[J]. Am J Transl Res，2019，11（8）：5212-5226.

[48] GAO S，WANG YL，LI D，et al. Tanshinone Ⅱ A alleviates inflammatory response and directs macrophage polarization in lipopolysaccharide-stimulated RAW264.7 cells[J]. Inflammation，2019，42（1）：264-275.

[49] 陳萍，陳文娜.丹參酮Ⅱ A通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制研究[J].遼寧醫(yī)學(xué)雜志，2019，33（6）：70-74.

[50] GONG J，LI JB，DONG H，et al. Inhibitory effects of berberine on proinflammatory M1 macrophage polarization through interfering with the interaction between TLR4 and MyD88[J]. BMC Complement Altern Med，2019，19（1）：314-325.

[51] 王青竹，石婧，劉琴，等.小檗堿促進(jìn)巨噬細(xì)胞系RAW264.7由M1促炎表型向M2抗炎表型極化[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床 ，2019，39（5）：646-651.

[52] 唐彪，周瑤瑤.姜黃素通過(guò)TLR4-MAPK/NF-κB信號(hào)通路對(duì)巨噬細(xì)胞極化及炎癥反應(yīng)的影響[J].心電與循環(huán)，2019，38（5）：389-394.

[53] JIN SY，MENG CQ，HE Y，et al. Curcumin prevents? ? ? osteocyte apoptosis by inhibiting M1-type macrophage? ?polarization in mice model of glucocorticoid-associated osteonecrosis of the femoral head[J]. J Orthop Res，2020.DOI：10.1002/jor.24619.

[54] GE YW，F(xiàn)ENG K，LIU XL，et al. Quercetin inhibits macrophage polarization through the p-38α/β signalling pathway and regulates OPG/RANKL balance in a mouse skull model[J]. J Cell Mol Med，2020，24（5）：3203-3216.

[55] LU H，WU LF，LIU LP，et al. Quercetin ameliorates kidney injury and fibrosis by modulating M1/M2 macrophage polarization[J]. Biochem Pharmacol，2018. DOI：10.1016/j.bcp.2018.05.007.

[56] LIU YZ，TANG HL，LIU XX，et al. Frontline science：reprogramming COX-2，5-LOX，and CYP4A-mediated arachidonic acid metabolism in macrophagesby salidroside alleviates gouty arthritis[J]. J Leukoc Biol，2019，105（1）：11-24.

[57] LI JS，F(xiàn)AN LY，YUAN MD，et al. Salidroside inhibits lipopolysaccharide-ethanol-induced activation of proinflammatory macrophages via Notch signaling pathway[J]. Curr Med Sci，2019，39（4）：526-533.

[58] FAN HN，CHEN W，ZHU JS，et al. Toosendanin alleviates dextran sulfate sodium-induced colitis by inhibiting M1 macrophage polarization and regulating NLRP3 inflammasome and Nrf2/HO-1 signaling[J]. Int Immunopharmacol，2019. DOI：10.1016/j.intimp.2019.105909.

[59] 姜濤，王劍.桂皮醛對(duì)LPS誘導(dǎo)的Raw264.7巨噬細(xì)胞遷移和M1極化的抑制作用研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2016，27（3）：361-365.

[60] WANG Q，ZHOU X，YANG L，et al. Gentiopicroside （GENT） protects against sepsis induced by lipopolysaccharide （LPS） through the NF-κB signaling pathway[J]. Ann Transl Med，2019，7（23）：731-745.

[61] 張曉文，范娜，郭耀東，等.香葉木素調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞M1/M2型極化對(duì)CVB3誘導(dǎo)的乳小鼠病毒性心肌炎的保護(hù)作用[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2019，33（7）：502- 510.

[62] ZHANG ML，ZHANG XJ，KANG J，et al. Matrine promotes NT3 expression in CNS cells in experimental autoimmune encephalomyelitis[J]. Neurosci Lett，2017. DOI：10.1016/j.neulet.2017.04.005.

[63] BINESH A，DEVARAJ SN，DEVARAJ H. Expression of chemokines in macrophage polarization and downregulation of NF-κB in aorta allow macrophage polarization by diosgenin in atherosclerosis[J]. J Biochem Mol Toxicol，2020. DOI：10.1002/jbt.22422.

（收稿日期：2020-04-24 修回日期：2020-06-04）

（編輯：唐曉蓮）