王登峰， 張超， 韓冬， 李鈺瓏

南陽市中心醫(yī)院心臟大血管外科(河南南陽 473009)

流行病學報道[1]顯示，正常成年人中卵圓孔未閉比例為25%～30%，而在不明原因腦卒中患者中此比例更高達40%～70%；而卵圓孔未閉和不明原因腦卒中間相關性已被廣泛認可，其中反常性栓塞可能在其中發(fā)揮著關鍵作用[2]。以往大部分報道提示，針對卵圓孔未閉人群進行封堵干預有助于預防遠期腦血管事件發(fā)生風險，但亦有報道提示封堵干預在預防腦卒中方面并未較藥物治療顯現(xiàn)出優(yōu)勢[3]；而相關Meta分析認為造成療效差異的主要原因為采用封堵器類型不同，其中Amplatzer封堵器應用能夠降低腦卒中復發(fā)風險[4]；而Cardi-O-Fix 封堵器作為國產(chǎn)專用封堵器之一，其相較于Amplatzer封堵器療效和安全性是否具有差異仍缺乏相關對比研究證實。本研究旨在探討Cardi-O-Fix和Amplatzer封堵器對卵圓孔未閉患者圍手術期臨床指標、超聲心動圖指標及并發(fā)癥的影響，為封堵器選擇積累更多循證醫(yī)學證據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2017年6月南陽市中心醫(yī)院收治卵圓孔未閉患者106例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為A組(53例)和B組(53例)。

納入標準：(1)符合卵圓孔未閉診斷標準[5]；(2)符合封堵器治療指征[5]；(3)年齡18～65歲；(4)方案經(jīng)倫理委員會批準，且患者及家屬知情同意。

排除標準:(1)原因明確腦卒中；(2)抗血小板或抗凝禁忌證；(3)下腔或盆腔靜脈血栓；(4)心腔內血栓；(5)全身嚴重感染難以控制；(6)肺動脈高壓；(7)近2周內發(fā)生腦卒中；(8)嚴重肝腎功能不全；(9)臨床資料不全。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 例

1.2 治療方法 全部患者均采用PHILIPS IE33型彩超儀進行檢查，經(jīng)胸和經(jīng)食管超聲心動圖探頭頻率分別設置為2～4 MHz、4～7 MHz；選擇心臟胸骨旁四腔、大動脈短軸及劍下雙房切面，超聲心動圖下確定有無卵圓孔未閉存在、形態(tài)及大小。其中A組患者采用Cardi-O-Fix封堵器治療；B組患者采用Amplatzer封堵器治療；術前48 h口服阿司匹林3～5 mg/(kg·d)+氯吡格雷75 mg/d；局麻下常規(guī)穿刺股靜脈置入動脈鞘管，給予肝素100 U/kg注射并每隔1 h追加1/4負荷劑量；右心導管經(jīng)未閉卵圓孔送入左心房和左上肺靜脈，再根據(jù)卵圓孔結構特征置入型號合適封堵器，釋放封堵器后再次自傳送鞘管推入對比劑觀察分流情況；術后給予低分子肝素8 000～10 000 U/d皮下注射，連用2 d，同時術后阿司匹林3 mg/(kg·d)口服6個月，氯吡格雷50～75 mg/d口服3個月；卵圓孔封堵器均為上海形狀記憶合金材料公司生產(chǎn)。

1.3 觀察指標 (1)圍手術期臨床指標包括手術時間、術中X線透視時間及住院時間；(2)分別于術前、術后6個月及12個月進行右向左分流(right to left shunt,RLS)分級，檢查采用經(jīng)胸超聲心動圖右心聲學造影，見圖1、2；RLS分級中無RLS指左心房內無微泡；少量RLS指左心房內每幀可觀察到1～10個微泡；中量RLS指左心房內每幀可觀察到11～30個微泡；大量RLS指左心房內每幀可觀察到>30個微泡或左心房內充滿微泡[5]；(3)隨訪12個月，記錄短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)和陣發(fā)性心房顫動發(fā)生例數(shù)，計算百分比；TIA/陣發(fā)性心房顫動發(fā)生率=(TIA/陣發(fā)性心房顫動發(fā)生例數(shù))/總例數(shù)×100%。

圖1 TTE顯示房間隔卵圓窩存在細小左向右分流

2 結果

2.1 兩組患者圍手術期臨床指標比較 兩組患者手術時間、X線透視時間及住院時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表2。

圖2 TTE結合右心聲學造影證實左心系統(tǒng)可見較多造影劑呈中量右向左分流

表2 兩組圍手術期臨床指標水平比較

2.2 兩組患者手術前后RLS分級情況比較 兩組術后6個月和12個月RLS分級情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組手術前后RLS分級情況比較 例(%)

2.3 兩組患者隨訪TIA和陣發(fā)性心房顫動發(fā)生情況 兩組患者隨訪TIA發(fā)生率和陣發(fā)性心房顫動發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組隨訪TIA發(fā)生率和陣發(fā)性心房顫動發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

多項回顧性報道[6-7]提示，約30%～40%年青腦卒中患者無法找到確切病因，其中50%以上在行超聲心動圖時檢查是發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉。上世紀80年代國外學者在超聲心動圖檢查過程中發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉處存在騎跨血栓和血栓漂移現(xiàn)象，這為反常性血栓繼發(fā)卒中提供直接證據(jù)[8]。但通過對未閉卵圓孔進行封堵是否可降低患者遠期腦血管事件發(fā)生風險仍存在較大爭議。

研究[9-10]結果證實，針對未閉卵圓孔進行封堵可降低患者原因不明腦卒中復發(fā)風險，且效果明顯優(yōu)于藥物保守方案；但CLOSURE I研究結果則為陰性；同時在RESPECT研究中，采用符合方案集和接受治療分析發(fā)現(xiàn)患者腦卒中復發(fā)風險降低可達63.4%、72.7%，但采用符合意向性分析則未見統(tǒng)計學差異。部分學者[11]認為,以上研究獲得相反結論除與研究設計有關外，使用封堵器類型不同亦可能在其中發(fā)揮著關鍵作用。

國外學者對于采用不同類型封堵器封堵治療卵圓孔未閉患者5年隨訪結果顯示[12]，行 STARFlex封堵器治療組血栓形成和心房顫動發(fā)生率較Amplatzer封堵器均更高，而在腦卒中預防方面Amplatzer封堵器亦具有明顯優(yōu)勢。而另一項薈萃分析則顯示封堵器不同可對腦卒中復發(fā)預防效果產(chǎn)生影響，其中Amplatzer封堵器應用風險下降可達78%，明顯高于Helex和STARFIex封堵器，進一步提示Amplatzer封堵器應用安全有效[13]。

國產(chǎn)Cardi-O-Fix封堵器結構特征與Amplatzer封堵器較為類似，但臨床效果和安全性兩者間有無差異仍缺乏相關研究證實[14]；同時術后復查往往只對封堵器位置和有無左向右殘余分流觀察，聲學造影檢查以確定有無反常栓塞形成和RLS分級較少，導致無法對Cardi-O-Fix封堵器在預防血栓形成和腦卒中復發(fā)方面進行評價。本次研究結果中，兩組術后6個月和12個月RLS分級情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組隨訪TIA發(fā)生率和陣發(fā)性心房顫動發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示兩種封堵器應用與卵圓孔未閉患者總體療效和安全性接近；筆者觀察到兩組患者治療后RLS發(fā)生率較以往研究更高[15]，筆者認為可能原因為：(1)采用經(jīng)胸超聲心動圖右心造影較經(jīng)食管超聲心動圖右心造影檢測準確性更高，后者檢查過程中部分患者無法順利完成固定動作導致殘余分流低估；(2)人群基線RLS分級差異[16]。此外兩組手術時間、X線透視時間及住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，則證實Cardi-O-Fix封堵器相較于Amplatzer封堵器并未增加卵圓孔未閉患者手術操作用時、輻射劑量及術后康復時間，符合臨床治療需要。

目前國內外學者對于卵圓孔未閉患者手術指征目前仍存在一定爭議，目前大部分學者認為符合以下標準更傾向于選擇手術治療[8,17]：(1)CS或短暫性腦缺血發(fā)作合并卵圓孔未閉，伴中或大量右向左分流，或使用抗血小板或抗凝治療后仍出現(xiàn)復發(fā)，或合并明確深靜脈血栓形成；(2)頑固性或慢性偏頭痛合并卵圓孔未閉，合并中或大量RLS；(3)卵圓孔未閉合并靜脈血栓或下肢靜脈曲張/瓣膜功能不全，有中或大量RLS；(4)斜臥呼吸-直立性低氧血癥伴卵圓孔未閉，合并中或大量RLS；(5)高危卵圓孔未閉， 即卵圓孔未閉合并房間隔瘤(atrial septal aneurysm，ASA)或間隔活動度過大、卵圓孔未閉直徑≥4.0 mm，卵圓孔未閉合并靜息RLS。

綜上所述，Cardi-O-Fix和Amplatzer封堵器治療卵圓孔未閉總體療效和安全性接近，均具有臨床應用價值。但受限于納入樣本量不足、隨訪時間短及單一中心等影響，所得結論有待更大規(guī)模前瞻性臨床研究證實。