謝志偉， 王亞萍， 李凌華， 李粵平， 關(guān)玉娟

廣州市第八人民醫(yī)院感染病中心(廣東廣州 510060)

新型冠狀病毒肺炎呈爆發(fā)性流行，2020年2月11日世衛(wèi)組織將新型冠狀病毒肺炎命名為COVID-19。目前尚無有效疫苗和藥物來防治，國內(nèi)外已有關(guān)于COVID-19患者臨床特征的研究報道[1-3]，也有相關(guān)研究分析了普通型患者、重型及危重型患者的臨床特征[4]及ICU患者及非ICU患者的臨床特征[5]。但針對重癥患者預(yù)測因素的研究，很少有相關(guān)報道。本研究回顧性分析廣州市第八人民醫(yī)院隔離病區(qū)收治的280例非重癥與重癥COVID-19患者的臨床資料，并對重癥的預(yù)測因素進行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月20日至3月2日在廣州市第八人民醫(yī)院住院的280例COVID-19患者，診斷參照國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[6]。隨訪的日期截止至2020年3月2日，未出院的患者病程均>14 d。

1.2 研究設(shè)計及數(shù)據(jù)采集 根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》診斷標準，以咽拭子核酸陽性為確診患者；本研究根據(jù)患者病情入院以后是否進展為重癥進行分組，分非重癥患者及重癥患者，重癥患者中包括重型及危重型患者。

重型，符合下列任何一條：(1)出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30 次/min；(2)靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；(3)動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg；(4)肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進展>50%者按重型管理。

危重型，符合以下情況之一者：(1)出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；(2)出現(xiàn)休克；(3)合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護治療。

收集患者的人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)、病史、接觸史、基礎(chǔ)病史、癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果、胸部CT。

1.3 檢查方法 從懷疑有新型冠狀病毒感染的患者中收集咽拭子、血樣本以提取新型冠狀病毒RNA。2019新型冠狀病毒實驗室檢測方法是通過實時熒光RT-PCR鑒定，檢測試劑盒來源于中國廣州中山大學(xué)達安基因股份有限公司。病毒核酸的檢測在廣州市第八人民醫(yī)院的生物安全二級實驗室中進行，核酸檢測方法主要針對新型冠狀病毒基因組中開放讀碼框1a/b(open reading frame 1ab，ORF1a/b)和核殼蛋白(nucleocapsid protein，N)。在實驗室要確認一個病例為陽性，滿足以下條件：同一份標本中新型冠狀病毒2個靶標(ORF1ab、N)特異性實時熒光RT-PCR檢測結(jié)果均為陽性，而一個靶標陽性、一個靶標陰性時，如果用于首次確診，需要再次采樣復(fù)查；如果用于療效觀察，則定義為陽性。<38的循環(huán)閾值(Ct值)被定義為陽性試驗，3840的Ct值被定義為陰性試驗。中等負荷，定義為37～<40的Ct值，需要通過重新測試進行確認。如果重復(fù)Ct值<40，并且觀察到明顯的峰值，或者如果重復(fù)Ct值<37，則重測被視為陽性。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19患者一般資料及臨床特征 280例COVID-19確診患者納入研究。患者中位年齡為49.5(35.0，62.0)歲，男130例(46.4%)，女150例(53.6%)，其中非重癥患者225例(80.4%)，重癥患者55例(19.6%)。與非重癥患者比較，重癥患者年齡明顯更大，合并癥更明顯，尤其是高血壓?；颊甙l(fā)病時最常見的癥狀是發(fā)熱198例(70.7%)、咳嗽158例(56.4%)、咳痰67例(23.9%)、咽喉腫痛37例(13.2%)、胸悶29例(10.4%)、疲乏25例(8.9%)；較少見的癥狀是頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉。與非重癥患者相比，重癥患者更有可能出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、疲乏。見表1。

表1 非重癥患者與重癥患者臨床特征比較 例(%)

2.2 非重癥患者與重癥患者入院時實驗室檢查及CT檢查 重癥患者與非重癥患者在實驗室檢查結(jié)果上存在許多差異，包括較高中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平(aspartate aminotransferase, AST)，較高的D-二聚體、肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平，較高的降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平，以及較低的淋巴細胞、血小板計數(shù)。192例患者胸部CT均顯示雙側(cè)受累，均表現(xiàn)為磨玻璃樣及斑片狀高密度影，重癥患者雙肺受累更明顯。見表2。

表2 非重癥患者與重癥患者入院時實驗室檢查及CT檢查 M(P25,P75)

206例患者入院后進行了血清新型冠狀病毒核酸檢測，發(fā)現(xiàn)22例患者核酸陽性，其中5例(22.7%)仍為普通型患者，17例(77.3%)進展為重癥患者，兩組患者核酸陽性率[非重癥3.1%(5/159)vs. 重癥36.2%(17/47)]比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=41.478，P=0.000)。在非重癥患者中，4例血清核酸陽性患者出院，1例好轉(zhuǎn)；重癥患者中，4例血清核酸陽性患者出院，2例好轉(zhuǎn)，1例血清核酸陽性患者死亡，10例患者轉(zhuǎn)院后仍在住院。

2.3 COVID-19進展為重癥的多因素logistic回歸分析 根據(jù)患者病情入院以后是否進展為重癥分非重癥患者及重癥患者，單因素分析顯示兩組比較性別、年齡、合并癥、中性粒細胞、淋巴細胞、紅細胞、血小板、NLR、ALT、AST、D-二聚體、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、血核酸陽性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1、2。

考慮降鈣素原數(shù)據(jù)缺失較多，去除降鈣素原后將上述經(jīng)單因素分析有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義的諸因素進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、NLR、AST、血核酸陽性是患者疾病進展為重癥的獨立危險因素(P<0.01)。Logistic回歸模型在調(diào)整了其他因素后，血核酸陽性患者相對于血核酸陰性患者，其疾病進展為重癥的風(fēng)險明顯升高(OR=21.666，95%CI: 5.143～91.268)。見表3。

表3 疾病進展為重癥的多因素logistic回歸分析

2.4 各獨立危險因素對疾病進展為重癥的預(yù)測價值 將獨立危險因素年齡、NLR、AST和血清核酸陽性預(yù)估值、logistic回歸模型預(yù)估值分別進行ROC曲線分析，其ROC曲線下面積(AUC)分別為0.728、0.798、0.737和0.665、0.890，均具有較好的預(yù)測價值。見圖1、表4。

表4 各獨立危險因素和logistic回歸模型預(yù)估值預(yù)測重癥的預(yù)測價值

圖1 各獨立危險因素和logistic回歸模型預(yù)估值預(yù)測重癥的ROC曲線

3 討論

隨著新型冠狀病毒的爆發(fā)并在人群中迅速傳播，感染COVID-19逐漸增多，且重癥患者數(shù)量及病死率逐漸增加，而目前尚無有效的治療藥物[7]。目前發(fā)現(xiàn)經(jīng)呼吸道飛沫及密切接觸傳染是主要的傳播途徑，且人群普遍易感[6]，因此切斷傳播途徑是預(yù)防感染的主要手段，而積極的支持治療是延緩重癥患者病情進展的主要治療方案，苑鑫等[8]研究發(fā)現(xiàn)把握應(yīng)用不同呼吸支持手段(經(jīng)鼻高流量氧療、無創(chuàng)正壓通氣、有創(chuàng)正壓通氣、體外膜肺氧合等)的介入時機，將有助于提高COVID-19的臨床救治率，降低重癥患者的病死率。

截至2020年3月2日，本研究總共納入280例患者確診的COVID-19肺炎患者，入院后隨著患者病情的演變，19.6%患者進展為重癥患者(包括重型及危重型患者)，入住ICU行有創(chuàng)呼吸機輔助通氣及體外膜肺氧合治療，其中1例患者死亡，目前所有患者中有21.1%的患者仍在住院。患者發(fā)病時最常見的三大癥狀是發(fā)熱、咳嗽、咳痰，且與非重癥患者相比，重癥患者更有可能出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰；少數(shù)患者會出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉。Huang等[9]分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病時98%患者出現(xiàn)發(fā)熱、76%咳嗽、44%肌痛或疲乏，少見的為咳痰、咯血、頭痛、腹瀉；Guan等[10]報道COVID-19患者發(fā)病時最常見的癥狀為發(fā)熱和咳嗽，腹瀉少見。本研究與已經(jīng)發(fā)表的報道[1]一致。我們也發(fā)現(xiàn)COVID-19患者胸部CT主要表現(xiàn)為雙肺的斑片狀及磨玻璃樣改變，這與其他研究[11]的報道一致。并且我們發(fā)現(xiàn)重癥患者入院時雙肺病變率更高，因此，入院時癥狀明顯且雙肺病變患者應(yīng)警惕重癥傾向。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)重癥患者年齡較普通型患者明顯更大，且合并癥，尤其是高血壓更多；Wang等[5]也證實ICU患者與非ICU患者相比，年齡更大[中位年齡：51(37,62)歲vs66(57,78)歲]，基礎(chǔ)病更多，包括高血壓、糖尿病、心血管疾病。除此之外，在實驗室方面，在這項我們也發(fā)現(xiàn)，與非重癥患者比較，重癥患者有較高中性粒細胞計數(shù)、NLR、ALT、AST水平，較高的D-二聚體、肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平，較高的降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平，以及較低的淋巴細胞、血小板計數(shù)，這提示入院時存在肝損、心肌損害、凝血功能異常、炎癥明顯及淋巴細胞低下更易進展為重癥。有研究[12]發(fā)現(xiàn)COVID-19發(fā)熱后，機體會釋放炎癥細胞因子，進一步導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征及急性呼吸窘迫綜合征，誘發(fā)機體缺氧，引起心臟、肝臟、肺臟等多器官損傷；有限的尸檢和肝穿刺病理學(xué)檢查[13]也證實COVID-19患者肝臟體積增大，肝細胞變性、灶狀壞死伴中性粒細胞浸潤等表現(xiàn)。

文獻報道[14]血清新型冠狀病毒核酸陽性患者更容易進展為重型，因此入院期間206例患者進行了血清新型冠狀病毒核酸檢測，發(fā)現(xiàn)22例患者核酸陽性，其中5例(22.7%)仍為普通型患者，17例(77.3%)進展為重癥患者，且重癥患者血清核酸陽性率明顯升高[非重癥3.1%(5/159)vs. 重癥36.2%(17/47)]。通過多因素logistic回歸分析顯示血核酸陽性患者進展為重癥的風(fēng)險是血清核酸陰性患者的21.666倍；因此入院期間發(fā)現(xiàn)血清新型冠狀病毒核酸陽性患者，應(yīng)警惕重型，尤其是危重型的發(fā)生。

除此之外，多因素logistic回歸分析后，我們也發(fā)現(xiàn)年齡、NLR、AST是患者疾病進展為重癥的獨立危險因素。且ROC曲線分析顯示，年齡、NLR、AST和logistic回歸模型預(yù)估值預(yù)測COVID-19患者重癥的AUC分別為0.728、0.798、0.737和0.890，均具有較好的預(yù)測價值。本研究發(fā)現(xiàn)年齡>48.5歲的患者重癥化明顯升高，敏感度可達87.2%；之前許多研究[1, 5]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)年齡是COVID-19重癥化的一個很重要的危險因素。正常情況下，AST存在于組織細胞中，其中心肌細胞中含量最高，其次為肝臟，AST升高提示心肌或肝臟存在損害，新型冠狀病毒患者心肌損傷，心肌細胞缺血、缺氧及直接心肌損傷致使左心功能受損，加重肺淤血，導(dǎo)致病情進一步惡化；本研究發(fā)現(xiàn)AST>21.5，即患者隨后可能出現(xiàn)重癥化傾向(敏感度83.0%，陰性預(yù)測值 0.953)；許多研究[15-17]發(fā)現(xiàn)NLR可以預(yù)測ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后的近、遠期預(yù)后，及用于腫瘤的診斷及預(yù)后的評估。并且有報道[18-19]NLR與重癥肺炎病死率、冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關(guān)，且具有良好的預(yù)測價值。

綜上所述，COVID-19患者部分會進展為重癥，甚至危重癥，但是目前尚無有效的治療方案，因此，早期預(yù)測、早期積極干預(yù)顯得尤為重要；年齡、NLR、AST、血清核酸陽性是很好的重癥預(yù)測因子，入院時應(yīng)密切監(jiān)測。本研究有幾個局限性，首先為單中心研究數(shù)據(jù)，僅納入了廣州地區(qū)確診的COVID-19患者；其次，我們僅納入了患者基線數(shù)據(jù)探索患者重癥化的預(yù)測因素，后續(xù)可納入入院期間治療過程中的相關(guān)指標，可根據(jù)指標水平的變化得出更優(yōu)化的預(yù)測模型；盡管如此，這項研究對COVID-19的基本臨床特征有較全面的分析，且可根據(jù)基線情況早期預(yù)測疾病重癥化。