段志海 呂揚洲 賀美

摘 ? ? ?要：烏地那非（udenafil）被證明對治療男性勃起功能障礙有很大幫助。設(shè)計了一種烏地那非的新型人工合成方法，以2-丙氧基苯甲酸為原料，經(jīng)過取代、酰基化2部反應(yīng)生成中間體（2），中間體2經(jīng)消去、磺化反應(yīng)生成中間體（4），最后中間體4與2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷發(fā)生磺酰胺化反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物烏地那非。結(jié)果目標(biāo)化合物的總收率為29.3%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR譜和MS譜確證，純度經(jīng)HPLC測定達(dá)99.1%。

關(guān) ?鍵 ?詞：合成;烏地那非;2-丙氧基苯甲酸

中圖分類號：R 914 ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）05-0762-04

Abstract： Udenafil is beneficial to the treatment of erectile dysfunction. In this study， a new synthesis method of Udenafil was designed. Intermediate （2） was synthesized from 2-propoxy benzoic acid by substitution and acylation. Then intermediate （4） was synthesized from intermediate （2） by elimination and sulfonation reactions. Finally， the intermediate （4） and 2-（2-aminoethyl）-1-methylpyrrolidine reacted to synthesize the target product （Udenafil）. The total yield of Udenafil was 29.3%. The structure of Udenafil was confirmed by 1H NMR and MS. The purity of Udenafil was 99.1%.

Key words： Synthesis; Udenafil; 2-propoxy benzoic acid

隨著社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的生活壓力也越來越大，由于各方面原因，患有勃起功能障礙的男性也越來越多，其嚴(yán)重影響了男性的身體和心理健康[1]。西地那非（萬艾可）化學(xué)名為1-[4-乙氧基-3-（6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1氫-吡唑并[4，3d]嘧啶-5-基）苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽，其發(fā)明很大程度改善了男性勃起功能障礙疾病，但由于其昂貴的價格導(dǎo)致目前市場上假冒及仿制藥品橫行，往往導(dǎo)致很多不良事件甚至死亡，因此，出現(xiàn)了很多關(guān)于其替代藥的研究[2，3]。

烏地那非（Udenafil）化學(xué)名為3-（6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基）-N-[2-（1-甲基-2-吡咯烷基）乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺（圖1），是泌尿?qū)W領(lǐng)域新引進(jìn)的一種藥物，它屬于一類稱為磷酸二酯酶5型（PDE5）抑制劑的藥物，用于治療勃起功能障礙[4，5]。由于其藥效快，耐受性好，使用方便（口服即可），目前已在韓國被批準(zhǔn)使用[6，7]。關(guān)于烏地那非其他方面作用的研究也很多。相關(guān)研究顯示其對治療肺動脈高血壓也有一定效

果[8，9]。有關(guān)研究表明烏地那非能刺激脂肪源性干細(xì)胞而促進(jìn)頭發(fā)生長[10]。成功合成烏地那非對研究其作用機(jī)理，進(jìn)一步改善藥品質(zhì)量有著巨大的意義。然而，目前有關(guān)文獻(xiàn)大多是關(guān)于其藥理方面的研究，鮮有其合成的報告，因此研究其合成工藝有著巨大的意義。

1 ?合成路線

在烏地那非類似物的合成過程中，文獻(xiàn)[11]介紹了以2-丙氧基苯甲酸為原料，經(jīng)過取代、?；磻?yīng)生成中間體1-甲基-4-（2-丙氧基苯甲酰胺基）-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（2），本文在參考該文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，在?；磻?yīng)過程中加入了新型高效催化劑4-二甲氨基吡啶（DMAP），來提高反應(yīng)速率，縮短反應(yīng)時間[12]。文獻(xiàn)[13]則以鄰乙氧基苯甲酰氯為原料經(jīng)縮合、環(huán)合、氯磺化、磺酰胺化、成鹽得到烏地那非類似物，本文為了使產(chǎn)物純度更高，在目標(biāo)產(chǎn)物烏地那非合成的最后一步，在參考相關(guān)文獻(xiàn)[14]基礎(chǔ)上，嘗試使用了不同的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。

文獻(xiàn)[13，15]報道了烏地那非類似物的合成路線。本文作者在參考相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上設(shè)計并探索了一條經(jīng)過5步反應(yīng)合成烏地那非的路線（圖2）。

以2-丙氧基苯甲酸為原料，經(jīng)過亞硫酰氯取代生成中間體2-丙氧基苯甲酰氯（1）;中間體1與4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺發(fā)生酰基化反應(yīng)生成中間體1-甲基-4-（2-丙氧基苯甲酰胺基）-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（2）[11];中間體2在堿性條件下環(huán)合生成中間體1-甲基-5-（2-丙氧基苯基）-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮中間體（3）[16];中間體3與氯磺酸發(fā)生氯磺化反應(yīng)生成中間體3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基）-4-丙氧基苯磺酰氯（4）[17];最后中間體4與2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷發(fā)生磺酰胺化反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物烏地那非。該反應(yīng)路線相比于其他文獻(xiàn)，反應(yīng)步驟減少，簡化了實驗操作和減少了資源消耗，且反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)原料簡單易得。

2 ?實驗部分

2.1 ?儀器與試劑

1H NMR采用Bruker ARX-300型核磁共振波譜儀測定（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）。質(zhì)譜采用Waters Quattro micro API三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀測定。液相色譜采用Agilent-1200型液相色譜儀（XDB-C18色譜柱，5 μm， 4.6 mm×150 mm ）。

所用溶劑均為分析純， 使用時根據(jù)需要進(jìn)一步干燥。

2.2 ?合成

2.2.1 ?2-丙氧基苯甲酰氯（1）的合成

氮氣保護(hù)下，向50 mL圓底燒瓶中加入27 g（0.15 mol）的2-丙氧基苯甲酸，油浴至60 ℃。攪拌下滴加33 mL（0.45 mol）的亞硫酰氯，60 ℃下攪拌2 h。顏色由淡黃色變?yōu)榈仙?。薄層色譜TLC（展開劑：甲醇）跟蹤，原料點消失，冷卻至室溫，蒸發(fā)除去多余的亞硫酰氯，得到中間體1： 淡紫色液體28.7 g，收率96.3%。

2.2.2 ?1-甲基-4-（2-丙氧基苯甲酰胺基）-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（2）的合成

向燒瓶中加入120 mL二氯甲烷、0.048 g（0.39 mmol）的4-二甲氨基吡啶和7.64 g（75.5 mmol）三乙胺和6.89 g（37.8 mmol）的4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，冷卻至0 ℃，緩慢滴加含中間體1 15 g（75.5 mmol）的二氯甲烷溶液（60 mL），約30 min加畢，室溫攪拌0.5 h。TLC[展開劑：V（二氯甲烷）/V（甲醇）=19/1]跟蹤，原料點消失。蒸干，粗品溶于二氯甲烷和甲醇（20∶1）混合溶液（360 mL），1 N HCl（250 mL）洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗品用200～300目的硅膠柱層析[洗脫劑：V（二氯甲烷）/V（甲醇）/V（三乙胺）=100/10/1]純化得到中間體2： 淡粉色固體7.18 g，收率55.2%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ： 0.95（t， 3H， J=15 Hz， CH3）， 1.07（t， 3H， J=15 Hz， CH3）， 1.61～1.71（m， 4H）， 1.87～1.99（m， 2H， CH2）， 2.53（t， 2H， J=15 Hz， CH2）， 4.07（s， 3H， NCH3）， 4.20（t， 2H， J=12 Hz， OCH2）， 7.05～7.16（m， 2H， Ar-H）， 7.51～7.57（m， 1H， Ar-H）， 8.26～8.30（m， 1H， Ar-H）， 9.47（brs， 1H， NH）。

2.2.3 ?1-甲基-5-（2-丙氧基苯基）-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮（3）的合成

將2.32 g（58 mmol）氫氧化鈉和30%雙氧水15 mL溶于90 mL水中，分5批加入中間體2 10 g（29 mmol），約20 min加畢，加入乙醇30 mL，回流3 h。TLC[展開劑：V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=4/6]跟蹤，顯示仍有50%的起始物質(zhì);加入30%過氧化氫7 mL，69 ℃下攪拌8 h，TLC跟蹤，仍有約15%的起始物質(zhì);加入30%過氧化氫3 mL，69 ℃下攪拌2 h，TLC跟蹤，原料點消失，冷卻，蒸干。用2 N HCl（15 mL）處理，二氯甲烷萃?。?0 mL×4）。合并有機(jī)相，飽和碳酸鈉水溶液（15 mL×4）和飽和鹽水（15 mL）依次洗滌。無水硫酸鈉干燥，蒸干得到中間體3： 白色固體6.28 g，收率66.3%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ： 1.06（t， J=15 Hz， 3H， CH3）， 1.17（t， 3H， J=15.0 Hz， CH3）， 1.82～2.07（m， 4H， 2×CH2）， 2.93（t， 2H， J=15.0 Hz， CH2）， 4.18（t， 2H， J=15.0 Hz， OCH2）， 4.27（s， 3H，NCH3）， 7.03（d， 1H， J=9.0 Hz， Ar-H）， 7.14（t， 1H， J=15.0 Hz， Ar-H）， 7.43～7.48（m， 1H， Ar-H）， 8.47～8.50（m， 1H， Ar-H）， 11.14（brs， 1H， NH）。

2.2.4 ?3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-1H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基）-4-丙氧基苯磺酰氯（4）的合成

氮氣保護(hù)條件下，冰浴，向50 mL的圓底燒瓶加入氯磺酸10 mL（155 mmol），分5批加入中間體3（5.0 g）（15 mmol），室溫下攪拌8 h。取樣品，冰水淬滅，二氯甲烷萃取。TLC[展開劑：V（乙酸乙酯）/V（石油醚）=4/6]跟蹤，原料點消失。將反應(yīng)液滴入冰水（100 g）中，析出大量的白色固體，過濾干燥，得到中間體4： 白色固體5.77g，收率90.5%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ： 1.22（s， 3H， CH3）， 1.27（s， 3H， CH3）， 1.75～1.89（m， 2H， CH2）， 2.01～2.15（m， 2H， CH2）， 2.42（s， 1H， NH）， 2.93（t， 2H， J=15.0 Hz， CH2）， 4.26（t， 2H， J=15.0 Hz， OCH2）， 4.28（s， 3H， NCH3）， 7.13（d， 1H， J=9.0 Hz， Ar-H）， 7.94～7.97（m， 1H， Ar-H）， 8.93（d， 1H， J=3.0 Hz， Ar-H）。

2.2.5 ?目標(biāo)產(chǎn)物烏地那非的合成

將中間體4 （2 g）（4.7 mmol）粉碎，懸浮于80 mL無水乙醇中;加入含2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷1.81 g（14.1 mmol）的無水乙醇（10 mL）和三乙胺（4 mL）溶液，室溫下攪拌8 h，TLC[展開劑：V（二氯甲烷）/V（甲醇）=12/1]跟蹤，原料點消失;過濾，用異丙醇重結(jié)晶3次，干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物烏地那非：白色固體2.23 g，收率91.8%; 1H NMR（CDCl3， 300 MHz） δ 1.01（t， 3H， J=15.0 Hz， CH3）， 1.19（t， 3H， J=15.0 Hz， CH3）， 2.33（s， 3H， NCH3）， 2.44（s， 1H， NH）， 2.93（t， 2H， J=15.0 Hz， CH2）， 4.24（t， 2H， J=21.0 Hz， OCH2）， 4.28（s， 3H， NCH3）， 7.13（d， 1H， J=9.0 Hz， Ar-H）， 7.94～7.97（m， 1H， Ar-H）， 8.92（d， 1H， J=3.0 Hz， Ar-H）。MS-EI，（m /z）： 517.2（MH+， 100）， 518.2 （32）， 539.2 （MNa+，28）。HPLC法（XDB-C18色譜柱;流動相： CH3OH/H2O=90/10;流速： 1 mL·min-1）檢測保留時間為3.1 min，純度為99.1%。

3 ?結(jié)果與討論

在中間體2的合成過程中，本文使用高效催化劑4-二甲氨基吡啶（DMAP）來加快反應(yīng)速度，使反應(yīng)時間由文獻(xiàn)11中的12 h縮短為1 h左右，極大地減少了反應(yīng)時間，提高了生產(chǎn)效率，更適合于工業(yè)生產(chǎn)。在中間體3的合成過程中，本文分批加入中間體2和雙氧水，使反應(yīng)物充分反應(yīng)，提高了中間體3的收率。我們也嘗試過一次加入中間體2或一次加入雙氧水參與反應(yīng)，但這樣產(chǎn)物收率均不高?？赡苡捎谥虚g體2無法與反應(yīng)物混合均勻而無法充分反應(yīng)或者雙氧水因溫度過高而分解進(jìn)而反應(yīng)缺少氧化劑導(dǎo)致。由于中間體4的合成過程中，容易生成可逆的副產(chǎn)物，本文分批加入中間體3，確保氯磺酸充足，促進(jìn)了副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為中間體4，使得其收率變高（90.5%）。在中間體4合成烏地那非的反應(yīng)過程中，我們嘗試使用過乙醇、丙酮、異丙醇等有機(jī)物重結(jié)晶，發(fā)現(xiàn)異丙醇效果最好，產(chǎn)物純度達(dá)99.1%。

4 ?結(jié) 論

以2-丙氧基苯甲酸為原料，經(jīng)過取代、酰基化2部反應(yīng)生成中間體2，中間體2經(jīng)消去、磺化2部反應(yīng)生成中間體4，最后中間體4與2-（2-氨基乙基）-1-甲基吡咯烷發(fā)生磺酰胺化反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物烏地那非。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR譜和MS譜確證，純度經(jīng)HPLC測定達(dá)99.1%，總收率為29.3%。該反應(yīng)路線反應(yīng)條件溫和，原料簡單易得，適合于工業(yè)生產(chǎn)。

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