唐輝 陳勇 邵川 羅孝全 王瀟婭 鄒成功 文國(guó)虹 何家全

自發(fā)性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）是全球范圍內(nèi)致殘致死的主要原因之一，尤其在發(fā)展中國(guó)家[1]。近年來，隨著對(duì)氣象因素的深入研究，發(fā)現(xiàn)sICH 的高氣候敏感性報(bào)道日漸增多，氣溫對(duì)sICH 的發(fā)病極為關(guān)鍵，尤以低溫為甚[2-4]。兩者關(guān)系由于地域、環(huán)境條件的差異，加之研究方法的多樣性，定量研究結(jié)果仍不一致，且目前國(guó)內(nèi)研究主要集中在相對(duì)發(fā)達(dá)的區(qū)域[5-7]，暫無南充市的相關(guān)研究報(bào)道。本研究采用分布滯后非線性模型 （distributed lag non-linear models，DLNM）分析2014～2018 年南充市氣溫因素對(duì)sICH 發(fā)病的影響及其滯后效應(yīng)[8]。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性收集南充市范圍內(nèi)二級(jí)以上醫(yī)院自2014 年1 月至2018 年12 月收治的sICH 患者病例資料，數(shù)據(jù)主要來源于各醫(yī)院病例數(shù)據(jù)庫(kù)及南充市醫(yī)學(xué)信息中心。同期氣象數(shù)據(jù)來源于國(guó)家氣象科學(xué)數(shù)據(jù)共享中心。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出院第一診斷符合ICD-10 疾病編碼I61.001-I61.904 的腦出血；（2）首次發(fā)??；（3）位于南充市境內(nèi)發(fā)?。唬?）年齡≥18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱內(nèi)腫瘤或外傷所致腦出血；（2）非本市境內(nèi)發(fā)?。唬?）涉及市內(nèi)轉(zhuǎn)院的患者，以首次就診信息為準(zhǔn)；（4）腦出血恢復(fù)期。

三、季節(jié)劃分、溫度指標(biāo)及節(jié)點(diǎn)定義

根據(jù)氣象學(xué)將四季定義為春季(3～5 月)、夏季(6～8 月)、秋季(9～11 月)、冬季(12～次年2 月)。將一天24 個(gè)小時(shí)的氣溫總和平均后作為日均氣溫，期間測(cè)量到的氣溫最低值、最高值分別作為最低氣溫、最高氣溫，最高氣溫與最低氣溫的差值作為當(dāng)日溫差，連續(xù)兩日間的日均氣溫差為日間溫差。根據(jù)氣溫對(duì)應(yīng)的百分位數(shù)（percentile，P）數(shù)值，P1、P10、P25、P50、P75、P90、P99分別代表各氣溫指標(biāo)對(duì)應(yīng)的百分位數(shù)。

四、研究方法

將各種不同溫度指標(biāo)（日均氣溫、最高氣溫、最低氣溫、當(dāng)日溫差及與日間溫差）按日期先后順序整理成數(shù)據(jù)庫(kù)。將所獲病例信息導(dǎo)入Excel 數(shù)據(jù)庫(kù)，用ICD-10 編碼篩選出符合首次發(fā)病的sICH 患者，按性別及年齡分組（18～60 歲為低齡組，＞60 歲為高齡組）分類匯總?cè)瞻l(fā)病人數(shù)。將上述兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)按時(shí)間序列融合，利用各氣溫指標(biāo)與日發(fā)病人數(shù)進(jìn)行相關(guān)分析遴選出最佳溫度評(píng)價(jià)指標(biāo)日均溫度，將其與分類匯總的日發(fā)病人數(shù)構(gòu)建DLNM 模型。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道氣溫滯后范圍0～28 d，為盡可能獲得溫度的滯后效應(yīng)，設(shè)定最大滯后時(shí)間為30 d[5]。以檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，計(jì)算不同日均氣溫在不同滯后天數(shù)的相對(duì)危險(xiǎn)度 （relative risk，RR），通過其研究日均溫度對(duì)sICH 發(fā)病的影響和滯后效應(yīng)。再以日均氣溫中位數(shù)18.4℃（P50）作為參照值，極低溫（P1，3.8℃）、低溫（P10，7.8℃）、高溫（P90，28.6℃）及極高溫（P99，33.2℃）為節(jié)點(diǎn)分析滯后30 d 的影響，分層分析不同性別、年齡組的風(fēng)險(xiǎn)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用R3.6.3 軟件的DLNM 軟件包（2.4.2）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用Spearman 等級(jí)相關(guān)法分析不同溫度指標(biāo)與腦出血日發(fā)病人數(shù)之間的相關(guān)程度，確定最佳評(píng)價(jià)指標(biāo)為日均氣溫，將其與日發(fā)病人數(shù)相關(guān)的因素采用quasi-Poisson 連接函數(shù)建立交叉基矩陣，構(gòu)建DLNM 模型：Log[E(Yt)]=α+β1Tt,l+NS(t,df1)+NS(t,df2)+β2DOWt+β3Holiday。其中Yt 為第t 日的發(fā)病人數(shù)，α 及β 為變量系數(shù)，Tt 為日均溫度矩陣，NS為自然樣條函數(shù)，df 為自由度，t 為時(shí)間趨勢(shì)，DOW為星期效應(yīng)，Holiday 為假期效應(yīng)。RR 及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）下限＞1，表明為發(fā)病的危險(xiǎn)性因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般資料

研究期間共收集sICH 患者資料13 952 例，日均發(fā)病人數(shù)為7.64 人/d，男女比為1.43∶1，年齡范圍18～102 歲，年齡（65.3±12.0）歲，低齡組4074 例，高齡組9878 例。發(fā)病具有季節(jié)性差異，春夏秋冬各季分別為3517 例、2914 例、3588 例、3933 例，冬季高發(fā)，夏季低發(fā)。1 月病例數(shù)最多，而8 月病例較少。期間氣溫成階梯性輪替，范圍-2.8℃～40.6℃，平均氣溫18.2℃±7.8℃。低溫主要集中在1 月及12 月，高溫主要集中在7～8 月，詳細(xì)資料見表1。

表1 南充市2014～2018 年的氣溫資料（℃）

二、氣溫因素與sICH 日發(fā)病人數(shù)的相關(guān)性

Spearman 等級(jí)相關(guān)分析提示日均氣溫與最高氣溫、最低氣溫均存在顯著性相關(guān)性（r=0.979、0.981，P＜0.05）。sICH 日發(fā)病人數(shù)大致呈泊松分布（圖1A），其與日均氣溫、最高氣溫、最低氣溫及當(dāng)日溫差之間存在負(fù)相關(guān)（r=-0.324、-0.295、-0.315、-0.053，均P＜0.05），且與日均氣溫相關(guān)性最顯著；與日間溫差不具有相關(guān)性（r=-0.023，P=0.325）（圖1B～F）。由于日均氣溫、最高氣溫及最低氣溫具有協(xié)同性，表明日均氣溫越低，更易發(fā)生sICH。

圖1 自發(fā)性腦出血日發(fā)病人數(shù)的頻率分布及與各溫度指標(biāo)的相關(guān)性

三、日均氣溫對(duì)sICH 的影響

DLNM 模型分析結(jié)果顯示不同日均氣溫與sICH 發(fā)病的RR 呈非線性關(guān)系，二者關(guān)聯(lián)強(qiáng)度隨滯后而表現(xiàn)出不同的變化趨勢(shì)（圖2）。

（一）日均氣溫對(duì)sICH 的急性影響

日均氣溫當(dāng)天與sICH 風(fēng)險(xiǎn)成非線性負(fù)相關(guān)，日均氣溫＜24℃時(shí)，表現(xiàn)出危害效應(yīng)，當(dāng)日均氣溫＜18℃時(shí)，RR（95%CI）值為1.09（1.01～1.19），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。極低溫（3.8℃）、低溫（7.8℃）當(dāng)天的RR（95%CI）值分別為1.68（1.35～2.08）、1.47（1.24～1.72），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，二者當(dāng)天表現(xiàn)出急性危害效應(yīng)。高溫（28.6℃）、極高溫（33.2℃）當(dāng)天的RR（95%CI）值為0.91（0.83～1.00）、0.84（0.70～1.01），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖3）。

（二）日均氣溫對(duì)sICH 的滯后效應(yīng)

圖2 日均氣溫不同滯后天數(shù)的相對(duì)危險(xiǎn)度三維圖

圖3 日均氣溫當(dāng)天與自發(fā)性腦出血相關(guān)的暴露-劑量反應(yīng)

極低溫、低溫當(dāng)天對(duì)sICH 發(fā)病危害效應(yīng)最大，隨著滯后天數(shù)增加，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降。極低溫滯后1～2 d，RR 值降至1.26（1.14～1.40）、1.10（1.01～1.23），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，滯后3 d 的RR 值為1.08（0.98～1.18），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4A）。相較于極低溫的較短滯后時(shí)間，低溫持續(xù)滯后1～10 d，RR 值緩慢從1.19（1.11～1.29）降至為1.10（1.01～1.16），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，滯后11 d 的RR 值為1.09 （0.99～1.20），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4B）。高溫、極高溫當(dāng)天RR 值為0.91 （0.83～1.00）、0.84 （0.70～1.01），RR值隨滯后天數(shù)上升，分別在滯后9 d 及15 d 的RR值上升至1.05（0.97～1.11）、1.10（0.98～1.20）達(dá)到高峰，并開始下降，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4C～D）。

圖4 不同溫度節(jié)點(diǎn)的滯后效應(yīng)

（三）日均氣溫在不同年齡、性別組的滯后效應(yīng)

低齡組在極低溫、低溫當(dāng)天RR 值分別為1.82（1.37～2.40）、1.55（1.25～1.92），滯后1 d 的RR 值有所下降，分別為1.25（1.11～1.43）、1.18（1.06～1.30），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；滯后2 d 的RR 值迅速降至1.06（0.92～1.22）、1.04（0.93～1.16），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5A～B）；低齡組在高溫、極高溫當(dāng)天及滯后30 d的RR 值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5C～D）。高齡組在極低溫、低溫當(dāng)天RR 值分別為1.82 （1.40～2.36）、1.50（1.23～1.82），隨滯后天數(shù)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)緩慢減弱，極低溫滯后10 d 的RR 值為1.17（1.01～1.36），低溫滯后24 d 的RR 值為1.09（1.01～1.21），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別在滯后11 d 及25 d 的RR 值降至1.16（0.92～1.22）、1.08 （0.93～1.16），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5E～F），高齡組在高溫、極高溫當(dāng)天及滯后30 d的RR 值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖5G～H）。

不同性別組在極低溫、低溫下滯后效應(yīng)趨勢(shì)一致，隨滯后天數(shù)增加風(fēng)險(xiǎn)下降。男性在極低溫、低溫當(dāng)天RR 值為1.82（1.40～2.36）、1.55（1.21～1.93），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；滯后2 d 的RR 分別為1.09（0.92～1.22）、1.09（0.93～1.17），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6A～B）；在高溫、極高溫當(dāng)天及滯后30 d 的RR 值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6C～D）。女性在極低溫、低溫當(dāng)天RR 值為1.49（1.05～2.12）、1.34（1.02～1.76），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，滯后2 d 的RR 分別為1.17 （0.98～1.39）、1.16（0.98～1.33），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6E～F）；在高溫、極高溫當(dāng)天及滯后30 d 的RR 值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖6G～H）。

討論

本研究利用DLNM 模型分析南充市2014～2018年間各溫度指標(biāo)與sICH 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)日均氣溫是sICH 發(fā)病的顯著因素，其暴露-劑量反應(yīng)關(guān)系呈非線性負(fù)相關(guān)，日均氣溫降低增加sICH 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。極低溫及低溫當(dāng)天即表現(xiàn)出危害作用，并伴滯后效應(yīng)，高年人群較低齡人群對(duì)滯后效應(yīng)更敏感。

圖5 各溫度節(jié)點(diǎn)在不同年齡組的滯后效應(yīng)

圖6 各溫度節(jié)點(diǎn)在不同性別組的滯后效應(yīng)

sICH 與氣溫的相關(guān)性結(jié)果迥異，部分報(bào)道為負(fù)相關(guān)，也有報(bào)道正相關(guān)或未見其相關(guān)性[5,9,10]。究其原因可能為樣本來源單一，如單純使用保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，造成納入偏倚；或通過回歸方法、平均模型及廣義線性模型等方法探索氣溫對(duì)sICH 發(fā)病的影響，不能兼顧溫度與sICH 發(fā)病存在的非線性關(guān)系和滯后效應(yīng)，故不能真實(shí)反映兩者之間的關(guān)系[2,4,5,9,11]。本研究采用全市二級(jí)以上所有醫(yī)院數(shù)據(jù)，最大程度減少納入偏倚，同時(shí)采用滯后非線性模型更全面反映氣溫與sICH 的復(fù)雜關(guān)系。

本研究在低溫暴露-劑量反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，低溫當(dāng)天腦出血發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最大，隨著滯后天數(shù)增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降，但高溫未表現(xiàn)出危害性及滯后效應(yīng)，這與之前北京、廣州、濟(jì)南進(jìn)行的研究結(jié)果一致[5,6,12]?？赡苡捎诤淇梢鸾桓猩窠?jīng)興奮，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺軸激素、糖皮質(zhì)激素及茶酚胺等激素分泌增加，周圍血管收縮，血流阻力增加致血壓升高，同時(shí)氣溫?cái)_亂植物神經(jīng)，血管調(diào)節(jié)功能異常，致腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加[13,14]。最近一項(xiàng)研究顯示低溫暴露下收縮壓及舒張壓與室外溫度呈負(fù)相關(guān)，從而導(dǎo)致心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。

先前有研究報(bào)道關(guān)于低溫對(duì)sICH 的滯后效應(yīng)存在差異，包括0～4 d、0～21 d 及0～28 d[16]。本研究發(fā)現(xiàn)極低溫滯后1～2 d，低溫滯后1～10 d，與其他地域存在滯后差異，可能因?yàn)槟铣涫形挥谒拇ㄊ|北部，處于盆地腹部，全境地貌以丘陵為主，市內(nèi)各地溫差不大，屬中亞熱帶濕潤(rùn)季風(fēng)氣候區(qū),具有春早、夏熱、秋涼、冬暖的氣候特點(diǎn)。冬季氣流來自北部高緯地區(qū)，因北有秦巴山阻滯冷空氣南下而較溫暖，寒潮前后氣溫變化無其他地區(qū)明顯，氣溫快速回升將低溫的潛在風(fēng)險(xiǎn)抵消[17]。

本研究進(jìn)一步分層發(fā)現(xiàn)高齡組（＞60 歲）與低齡組（18～60 歲）在極低溫、低溫當(dāng)天危害程度相當(dāng)，但高齡組較低齡組患者滯后天數(shù)明顯增加。這可能系低齡組人群因工作和生活需要，暴露量大更具危險(xiǎn)性，從而低溫當(dāng)天腦出血發(fā)病趨于年輕化。而老人更少外出或注意保暖導(dǎo)致暴露減少，故低溫當(dāng)天兩者之間無明顯差異，但由于老年患者機(jī)體功能退化，調(diào)節(jié)功能下降，在滯后時(shí)間里，老年人對(duì)氣溫變化適應(yīng)能力降低而更易發(fā)病[6]。研究還顯示，不同性別組在極低溫、低溫下滯后效應(yīng)趨勢(shì)一致，隨滯后天數(shù)增加風(fēng)險(xiǎn)下降。

本研究數(shù)據(jù)覆蓋全南充市，資料可靠而完整，可真實(shí)反映整體sICH 發(fā)病的分布特點(diǎn)，減少納入偏倚。本研究也存在一定的局限，首先，由于無法獲取患者的個(gè)體溫度暴露干擾，例如部分患者冬季有無取暖，是否減少低溫暴露量；其次，基于回顧性研究，不良生活習(xí)慣、藥物服用及高血壓病史等未能納入模型進(jìn)行混雜控制，有待進(jìn)一步前瞻性研究以彌補(bǔ)回顧性研究的缺陷。

綜上所述，南充市sICH 具有明顯的氣溫相關(guān)性，低溫增加腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且具滯后效應(yīng)，老年人反應(yīng)更加滯后。今后將進(jìn)一步重視氣溫引發(fā)的腦出血風(fēng)險(xiǎn)，建立因人因時(shí)因地制宜的相關(guān)預(yù)警模型，借助網(wǎng)絡(luò)及廣播系統(tǒng)實(shí)時(shí)預(yù)警，提高人群應(yīng)對(duì)措施，降低氣候帶來的疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

志 謝

感謝陳小輝（營(yíng)山人民醫(yī)院）、李舜（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）、冉爽（西充縣人民醫(yī)院）、唐大榮（儀隴縣人民醫(yī)院）、楊原（蓬安縣人民醫(yī)院）、楊學(xué)明（閬中市人民醫(yī)院）提供部分?jǐn)?shù)據(jù)，按姓氏拼音首字母排序。