李 超，楊子賢，羅太敏，李可欣，張 田，李 婷，裴藝芳，譚 玲#

(1.北京醫(yī)院藥學部/國家老年醫(yī)學中心/中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京 100730； 2.北京醫(yī)院臨床試驗研究中心/國家老年醫(yī)學中心，北京 100730)

急性腦梗死是臨床上常見的神經(jīng)科疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率以及高復發(fā)率等特點，給患者家庭和社會帶來了嚴重的醫(yī)療負擔和經(jīng)濟損失。近年來的研究結(jié)果顯示，我國住院急性腦梗死患者發(fā)病后1個月時病死率約為3.3%～5.2%；3個月時病死率約為9.0%～9.6%，死亡/殘疾率約為34.5%～37.1%；1年病死率約為11.4%～15.4%，死亡/殘疾率約為33.4%～44.6%。目前，急性腦梗死的臨床主要治療方法為溶栓、抗栓及腦保護。奧扎格雷鈉為選擇性血栓素合成酶抑制劑，能有效抑制血小板聚集和血管收縮，減少血栓形成，改善腦組織急性缺血期的循環(huán)障礙。近年來，有研究結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉注射液與其他藥物聯(lián)合應用能夠改善急性腦梗臨床治療效果。本研究將從衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment，HTA)的角度，對奧扎格雷鈉注射液單藥及其聯(lián)合其他藥物治療急性腦梗死的有效性、安全性和經(jīng)濟性方面給予快速評價，為衛(wèi)生和醫(yī)保決策者以及醫(yī)藥衛(wèi)生人員提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：HTA報告、系統(tǒng)評價/薈萃分析(Meta分析)和藥物經(jīng)濟學研究；不限語種。

1.1.2 研究對象：急性腦梗死患者。

1.1.3 干預措施：干預組患者采用奧扎格雷鈉注射液單藥或聯(lián)合其他治療急性腦梗死藥物治療，劑量和療程不限；對照組患者采用安慰劑、其他陽性對照藥物單藥或聯(lián)合其他常規(guī)用藥治療，劑量和療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標：不限定。

1.1.5 排除標準：(1)普通綜述；(2)干預措施/對照措施不符合標準；(3)內(nèi)容與本研究無關(guān)；(4)無法獲得全文的文獻；(5)會議摘要。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase及the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫，中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫，同時檢索國內(nèi)外HTA機構(gòu)官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫。為全面獲取有關(guān)研究，使用“奧扎格雷鈉”和“ozagrel sodium” AND “Meta分析/系統(tǒng)評價”及“奧扎格雷鈉”和“ozagrel sodium” AND “藥物經(jīng)濟學評價”作為關(guān)鍵詞進行主題檢索。檢索時限均從建庫至2019年6月。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及結(jié)果分析

將檢索到的文獻匯總，去除重復文獻，由2組研究者分別依照納入與排除標準進行獨立篩選并交叉核對，按預設(shè)的表格獨立提取數(shù)據(jù)信息。如遇分歧，與第3位研究者協(xié)商解決。最終采取定性描述的方法，將文獻中的結(jié)論匯總。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程與結(jié)果

初檢后獲得671篇文獻，經(jīng)逐層篩選后，最終納入32篇文獻[1-32]，其中HTA報告0篇，Meta分析18篇[1-18]，藥物經(jīng)濟學研究14篇[19-32]。文獻篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻的基本特征及結(jié)論

納入的Meta分析/系統(tǒng)評價的基本特征及結(jié)論見表1；納入的經(jīng)濟學研究的基本特征及結(jié)論見表2。

表1 納入的Meta分析/系統(tǒng)評價的基本特征及結(jié)論Tab 1 Basic characteristics and conclusions of included Meta-analysis/systematic review

2.3 結(jié)果評價

2.3.1 總有效率：納入的18篇Meta分析結(jié)果顯示，在治療腦梗死的總有效率方面，奧扎格雷鈉注射液聯(lián)合其他藥物(如注射用尤瑞克林、燈盞細辛注射液、舒血寧注射液、燈盞花素注射液、巴曲酶注射液、依達拉奉注射液、血栓通注射液、苦碟子注射液、川芎嗪注射液、長春西汀注射液、丹紅注射液及疏血通注射液)治療，與傳統(tǒng)治療手段或者單藥治療相比，均能夠顯著提高總有效率；與不用奧扎格雷鈉注射液相比，應用奧扎格雷鈉注射液能夠顯著提高總有效率。

2.3.2 神經(jīng)功能缺損評分：共有17篇Meta分析報告了奧扎格雷鈉注射液單藥或與其他藥物聯(lián)合治療急性腦梗死對神經(jīng)功能缺損評分的改善情況。結(jié)果顯示，與不用奧扎格雷鈉注射液相比，應用奧扎格雷鈉注射液能夠顯著改善神經(jīng)功能缺損評分。同時，16篇文獻報告，與常規(guī)治療方案相比，奧扎格雷鈉注射液與注射用尤瑞克林、燈盞細辛注射液、舒血寧注射液、燈盞花素注射液、巴曲酶注射液、依達拉奉注射液、血栓通注射液、苦碟子注射液、川芎嗪注射液、長春西汀注射液、丹紅注射液及疏血通注射液聯(lián)合應用均能夠更好地改善神經(jīng)功能，見表1。

2.3.3 安全性評價：18篇Meta分析均報告了不同程度的輕微不良反應，如頭暈、惡心、乏力及顏面潮紅等，經(jīng)減量或停藥后癥狀均消失，未見嚴重不良反應，由此可見，奧扎格雷鈉注射液單藥或者與其他藥物聯(lián)合治療急性腦梗死的安全性較好，見表1。

2.3.4 經(jīng)濟性評價：共納入14篇藥物經(jīng)濟學研究，其中13篇來自中國，1篇來自日本。對于急性腦梗死患者，與單用其他陽性藥(如前列地爾注射液、丁咯地爾注射液、疏血通注射液、長春西汀注射液、丹紅注射液、血塞通注射液及依達拉奉注射液)相比，單用奧扎格雷鈉注射液不具有經(jīng)濟性[19，30-32]；但奧扎格雷鈉注射液聯(lián)合阿魏酸鈉注射液[20]、依達拉奉注射液[23，25]、腦得生膠囊[24]、銀杏葉提取物注射液[27]和馬來酸桂哌奇特注射液[29]較單用奧扎格雷鈉注射液或其他治療方案更具有經(jīng)濟性，見表2。

表2 納入的經(jīng)濟學研究的基本特征及結(jié)論Tab 2 Basic characteristics and conclusions of included economic literature

3 討論

奧扎格雷鈉為血栓烷(TX)合酶抑制劑，能阻礙前列腺素(PG)H2生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細胞，用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常。該藥理論上能抑制血小板的聚集，同時具有擴張血管作用。奧扎格雷鈉注射液在臨床上常用來改善腦血栓急性期的運動障礙，改善腦缺血急性期的循環(huán)障礙。為綜合評價奧扎格雷鈉注射液治療急性血栓性腦梗死的有效性、安全性和經(jīng)濟性，本研究采用世界衛(wèi)生組織推薦的快速HTA方法，全面檢索了當前可獲得的奧扎格雷鈉注射液治療急性血栓性腦梗死的最佳證據(jù)并進行了匯總歸納。納入的有效性和安全性證據(jù)來自18篇系統(tǒng)評價/Meta分析以及14篇藥物經(jīng)濟學研究，檢索到有效性、安全性文獻全部來自我國，僅有1篇藥物經(jīng)濟學評價文獻來自國外研究。

匯總結(jié)果顯示，奧扎格雷鈉注射液與其他藥物如注射用尤瑞克林等聯(lián)合治療急性腦梗死，能夠提高總有效率，同時改善神經(jīng)功能缺損評分，且具有良好的有效性、安全性。奧扎格雷鈉注射液與巴曲酶注射液、依達拉奉注射液聯(lián)合應用的療效較奧扎格雷鈉注射液單藥更佳。奧扎格雷鈉注射液與阿魏酸鈉注射液等藥物聯(lián)合應用較奧扎格雷鈉注射液單藥更經(jīng)濟，但是奧扎格雷鈉注射液單藥治療的經(jīng)濟性弱于疏血通注射液、前列地爾注射液、依達拉奉注射液、丁咯地爾注射液、長春西汀注射液及丹紅注射液單藥治療。由于奧扎格雷鈉注射液單藥治療急性腦梗死的療效弱于聯(lián)合用藥，導致患者其他治療費用增高，因此在經(jīng)濟性方面，奧扎格雷鈉注射液不具有優(yōu)勢。

綜上所述，奧扎格雷鈉注射液聯(lián)合其他藥物治療的效果更優(yōu)，奧扎格雷鈉注射液單藥治療急性腦梗死不具有經(jīng)濟優(yōu)勢。當前尚需更多高質(zhì)量的文獻，尤其是國外的文獻對其有效性及經(jīng)濟性進行評價，以促進臨床更合理用藥。