張旭晗，王麗，程雅馨，汪安友，楊會志，朱薇波，蔡曉燕，朱小玉，劉欣

(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院) 1.血液科，2.康復(fù)醫(yī)學(xué)科，安徽合肥 230001)

多發(fā)性骨髓瘤是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性腫瘤，起病時常伴骨損害，主要表現(xiàn)為溶骨性破壞、頑固性骨痛、脊柱關(guān)節(jié)不穩(wěn)定甚至病理性骨折等，又稱為多發(fā)性骨髓瘤骨病(multiple myeloma bone disease,MMBD)[1,2]。根據(jù)骨病的累及部位，MMBD在臨床上以腰椎型、頸椎型和混合型較為常見，其中以腰椎型居多[3]。近年來，靶向藥物和細(xì)胞治療技術(shù)的更新，使得多發(fā)性骨髓瘤的治療發(fā)生了巨大的改變，其中MMBD的臨床療效也有所改觀。筆者現(xiàn)回顧性分析本院自2015年11月-2018年11月收治的94例腰椎型MMBD臨床資料，就其臨床特征及新藥時代的療效進(jìn)行探討，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組94例，均符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合MMBD診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男53例，女41例，中位年齡為63(39-87)歲；中位隨訪時間28(1-55)個月。

1.2 治療方法

針對多發(fā)性骨髓瘤給予以蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)的治療方案：PTD：硼替佐米(1.3 mg/m2，皮下注射，d1,4,8,11)+沙利度胺(60 mg/m2，d1-28)+地塞米松(40 mg，靜脈滴注，d1-4)；或PCD：硼替佐米(1.3 mg/m2，皮下注射，d1,4,8,11)+環(huán)磷酰胺(300 mg/m2，靜脈滴注，d1,4,8,11)+地塞米松(40 mg，靜脈滴注，d1-4)；或蛋白酶體抑制劑的方案[VAD：長春新堿(0.4 mg，靜脈滴注，d1-4)+阿霉素(10 mg/m2，靜脈滴注，d1-4)+地塞米松(20 mg，靜脈滴注，d1-4)]。

針對MMBD給予二磷酸鹽對抗骨質(zhì)破壞。以4個療程為評估周期，全面進(jìn)行病情評估(血清學(xué)指標(biāo)及骨髓穿刺檢測并聯(lián)合PET-CT)。疾病控制穩(wěn)定后，給予沙利度胺或來那度胺維持治療；疾病復(fù)發(fā)或再次進(jìn)展后，再次給予以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案進(jìn)行治療。有條件行自體造血干細(xì)胞移植的患者，在誘導(dǎo)治療4個療程后，予依托泊苷聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子方案以動員采集外周血干細(xì)胞，在6個療程后予以行自體造血干細(xì)胞移植。移植后，造血功能恢復(fù)后，再次給予來那度胺或者沙利度胺維持治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效分級

觀察指標(biāo)主要為：(1)長期生存率(overall survival，OS)，完全緩解率(complete remission，CR)。(2)疼痛程度采用數(shù)字評分法，分值0-10分，分值越高提示程度越重。(3)MMBD癥狀依據(jù)WHO疼痛分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定：①明顯有效：疼痛下降II度；②一般有效：疼痛下降I-II度；③無效：疼痛程度無緩解或者進(jìn)展。(4)初診時DS分期，以及生化指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用Easy R軟件處理(版本號1.37，日本自治醫(yī)科大學(xué)琦玉醫(yī)學(xué)中心發(fā)布，R軟件包版本為3.0.3)。兩組之間的計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier檢驗。P<0.05表示差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腰椎型MMBD的臨床特點

94例腰椎型MMBD的原發(fā)病分型為：IgA型20例，IgG型52例，IgD型4例，輕鏈型18例；其中IgG型較為常見，而IgD型較為少見，其類型分布與非MMBD患者類似。初診時DS分期為：IA期7例，IIA期12例，IIIA期53例，IIIB期22例，伴有腎功能損害者均為III期。80例患者發(fā)病時存在貧血癥狀(血紅蛋白<100 g/L)，49例存在低蛋白血癥(血紅蛋白<30 g/L)，32例存在高鈣血癥。不同分型組的性別、年齡及分期均無統(tǒng)計學(xué)差異，IgA組患者的貧血程度最為顯著。詳見表1。

表1 腰椎型MMBD不同單克隆類型的一般資料和臨床特點

2.2 腰椎型MMBD的實驗室特點

94例患者初診時的貧血發(fā)生率為85.1%，其中IgA型18例，IgG型43例，IgD型4例，輕鏈型15例，疾病分型對于貧血發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但I(xiàn)gA型合并貧血時的癥狀最為顯著；腎功能損害發(fā)生率為50%，其中IgA型9例，IgG型20例，IgD型1例，輕鏈型17例，各類型之間無明顯差異(P>0.05)。高鈣血癥發(fā)生率為34%，其中IgA型7例，IgG型9例，IgD型1例，輕鏈型15例，各類型之間無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。低蛋白血癥發(fā)生率為52.1%，其中IgA型13例，IgG型33例，輕鏈型3例，IgD型0例。

β2-微球蛋白平均水平在不同分型之間無明顯差異(P>0.05)，其中IgA型的平均水平為(6.43±3.81)mg/L，IgG型為(5.44±3.44)mg/L，IgD型為(6.17±7.49)mg/L，輕鏈型為(6.77±5.15)mg/L。詳見表2。

表2 腰椎型MMBD不同單克隆類型的實驗室指標(biāo)

2.3 腰椎型MMBD的療效分析

2.3.1 疾病的療效和生存分析

不同分型腰椎型MMBD患者的2年OS無明顯差別，其中IgA型2年的總生存率為89.7%，IgG型為82.0%，IgD型為100%，輕鏈型為88.5%。見圖1。初次治療4個療程后評估病情，使用以蛋白酶體抑制劑為基礎(chǔ)方案的CR率為74%,不使用組為48%，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。使用蛋白酶體抑制劑組達(dá)CR的中位時間為70.2個月，不使用組達(dá)CR的中位時間為91.5個月，二者也具有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)。

圖1 腰椎型MMBD不同單克隆類型的總生存率

2.3.2 MMBD的療效分析

在腰椎型MMBD的療效評價中，不同疾病類型之間不存在統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。所有患者均接受了二磷酸鹽對抗骨質(zhì)破壞，其中明顯有效率為39.4%,IgA型7例，IgG型23例，IgD型2例，輕鏈型5例；一般有效率為55.3%，其中IgA型12例，IgG型28例，IgD型2例，輕鏈型10例；無效率為5.3%，其中IgA型1例，IgG型1例，輕鏈型3例。詳見表3。使用蛋白酶體抑制劑組的療效評價和不使用組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。詳見表3。

表3 腰椎型MMBD的療效評價

3 討論

MMBD作為多發(fā)性骨髓瘤骨損害的常見伴隨癥狀，其發(fā)生的主要原因是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞浸潤骨髓后影響骨髓基質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致骨吸收和骨破壞失衡而產(chǎn)生骨病，同時骨細(xì)胞本身的代謝對于這種平衡也有一定意義[4]。由于MMBD可影響患者的生活質(zhì)量，且相對于其他部位而言，腰椎型MMBD存在制動導(dǎo)致繼發(fā)性感染率被動增高的特點，已成為多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)癥治療的熱點。腰椎型MMBD以IgG為常見類型，這與多發(fā)性骨髓瘤的本身類型分布一致，提示IgG型患者在初診時應(yīng)全面評估MMBD的分級，并注意評估MMBD治療后的療效轉(zhuǎn)歸。由于腰椎型MMBD患者的腫瘤負(fù)荷一般較高，故其合并貧血的概率較高。雖然不同分型之間的貧血發(fā)生率無明顯差異，但I(xiàn)gA型發(fā)生貧血時的嚴(yán)重程度最高，這可能與IgA型多發(fā)性骨髓瘤更容易累及腎臟，影響促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生水平所致。國外研究發(fā)現(xiàn)，MMBD患者的高鈣血癥發(fā)生率在30.1%，高于普通的多發(fā)性骨髓瘤患者[5]，本研究表明腰椎型MMBD的高鈣血癥發(fā)生率達(dá)34%，但各個分型之間并無明顯區(qū)別，提示分型可能對于MMBD并無明顯影響。

研究表明，多發(fā)性骨髓瘤患者的血清β2-微球蛋白水平明顯高于正常人群，是直接反應(yīng)腫瘤負(fù)荷的指標(biāo)，其水平也與MMBD的程度直接相關(guān)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，腰椎型MMBD的β2-微球蛋白水平高于正常水平，其與DS分期正相關(guān)，但是分型之間并無統(tǒng)計學(xué)差異，提示其水平與骨質(zhì)破壞程度相關(guān)。破骨細(xì)胞的激活是MMBD產(chǎn)生的重要機(jī)制，細(xì)胞核因子κB受體活化因子(RANK)及其配體(RANKL)和護(hù)骨素通路是破骨細(xì)胞激活的關(guān)鍵信號通路，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞不僅可以直接誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL，其本身也可以表達(dá)RANKL，最終導(dǎo)致MMBD的形成[7,8]。研究表明，合并重度骨損害的多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的血清RANKL表達(dá)水平明顯高于輕度骨損害者，臨床上可通過檢測血清RANKL水平評估MMBD的嚴(yán)重性[9]。此外，很多細(xì)胞因子如IL-3、IL-6、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、激活素A等，均可增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性，涉及的通路除了上述的RANK/RANKL通路外，還有Notch信號通路[10-12]，其中多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞直接高表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶-13(matrix metalloproteinase,MMP)可以直接增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性[13]，且通過研究發(fā)現(xiàn)，監(jiān)測血清MMP-13的水平可預(yù)測骨損害的存在。目前該技術(shù)尚未完全推廣，本研究為回顧性研究，并未引入該指標(biāo)對MMBD進(jìn)行分級進(jìn)行再評價。

腰椎型MMBD的治療重點是原發(fā)病多發(fā)性骨髓瘤，在使用靶向藥物的同時給予二磷酸鹽對抗骨質(zhì)破壞，是目前治療的經(jīng)典策略。在新藥時代，蛋白酶體抑制劑和免疫抑制劑是治療方案的重要組成部分，但是自體造血干細(xì)胞移植在以長生存為治療目標(biāo)的過程中依然占據(jù)了重要地位[14]。由于多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生根源為B淋巴細(xì)胞發(fā)生病變，免疫療法一直是治療進(jìn)行突破的研究方向。單克隆抗體作為免疫治療時代的明星產(chǎn)品，目前CD38單抗已經(jīng)正式上市[15]，其他的信號通路抑制劑如PD-1等也處于臨床實驗中[16]，使得復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療不斷突破，也增加了腰椎型MMBD患者的總生存率。

在MMBD的形成過程中，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞可直接導(dǎo)致成骨細(xì)胞的凋亡，且大量細(xì)胞因子也可通過各種信號通路抑制成骨細(xì)胞，最終導(dǎo)致溶骨性病變。Wnt信號通路是成骨細(xì)胞受抑的關(guān)鍵通路，其中Dickkopf(DKK)蛋白、分泌型卷曲相關(guān)蛋白和骨硬化蛋白均通過抑制wnt信號的活化影響成骨細(xì)胞的正常分化[17,18]。成骨細(xì)胞可分化為骨細(xì)胞參與骨重建，在MMBD患者體內(nèi)，骨細(xì)胞在Notch信號通路的作用下明顯增加了凋亡，并導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖[19]，目前也是靶向治療的一個突破方向。本研究所納入的全部患者均使用了二磷酸鹽對抗骨質(zhì)破壞，總有效率為94.7%，但明顯有效率不到50%，提示單獨應(yīng)用二磷酸鹽治療MMBD并不能取得理想的療效。研究表明，Wnt信號抑制劑聯(lián)合二磷酸鹽可明顯增加MMBD患者的骨密度[20]，為治療提供了新的思路。

在新藥時代，由于原發(fā)病多發(fā)性骨髓瘤的治療不斷取得進(jìn)展，MMBD的總體療效也有所進(jìn)步，由于治療的途徑均為免疫靶向治療或者細(xì)胞治療，所以分型對于MMBD的療效并無影響，本研究發(fā)現(xiàn)腰椎型MMBD的療效在不同類型的多發(fā)性骨髓瘤中并無區(qū)別。此外，局部放療對于腰椎型MMBD也是一種有效的輔助方式，并且可以預(yù)防病理性骨折，改善患者的生活質(zhì)量[21,22]。

隨著治療技術(shù)的發(fā)展，多發(fā)性骨髓瘤逐漸進(jìn)入慢病管理狀態(tài)，而MMBD作為該病影響生活質(zhì)量的最大并發(fā)癥，已經(jīng)獲得越來越多的關(guān)注。隨著治療手段的不斷突破，各種信號通路的阻斷劑將不斷應(yīng)用于臨床上，腰椎型MMBD也將迎來由癥狀控制逐漸向恢復(fù)正常的進(jìn)步。