潘鋒

炎癥性腸?。↖BD）與普通腸炎不同，是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。在5月19日線上舉行的“世界炎癥性腸病日健康公益講座”上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)副主任委員、空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院副院長吳開春教授說，IBD目前尚無根治手段且有終生復(fù)發(fā)傾向，作為一種慢性病，IBD一經(jīng)確診大部分患者需要長期治療，IBD治療的目標(biāo)是通過加強(qiáng)對疾病的長期管理，防治并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量。每年5月19日的“世界炎癥性腸病日”由歐洲克羅恩病與潰瘍性結(jié)腸炎協(xié)會(huì)（EFCCA）組織和來自五大洲超過50個(gè)國家的患者組織共同發(fā)起，旨在提高患者、家屬、醫(yī)務(wù)人員以及全社會(huì)對IBD的認(rèn)識(shí)和了解，共同關(guān)注IBD，支持IBD，幫助IBD。通過增加公眾對IBD的認(rèn)識(shí)，改善IBD患者就醫(yī)、工作和生活環(huán)境，使患者能夠得到更好的治療和管理。

發(fā)病率不斷增高

吳開春教授首先介紹說，IBD是一種主要累及消化系統(tǒng)的慢性炎癥性腸道疾病，其中包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。IBD原來一直被認(rèn)為是西方發(fā)達(dá)國家獨(dú)有的消化系統(tǒng)疾病，現(xiàn)在IBD已發(fā)展成為一個(gè)全球性疾病，全球有超過1000萬人患有克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。近30年來，隨著亞洲、南美洲和中東等欠發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的工業(yè)化和城市化進(jìn)程加快，IBD在這些國家和地區(qū)的發(fā)病率明顯增高。

2019年10月發(fā)表的一項(xiàng)研究分析了韓國首爾地區(qū)近30年IBD的流行病學(xué)趨勢，研究納入了1986～2015年韓國首爾確診的1431例IBD患者。研究結(jié)果顯示，1986～1990年，校正后的克羅恩病平均年發(fā)病率為0.06/10萬，潰瘍性結(jié)腸炎平均年發(fā)病率為0.29/10萬;2011～2015年，校正后的克羅恩病平均年發(fā)病率為2.44/10萬，潰瘍性結(jié)腸炎平均年發(fā)病率為5.82/10萬;1986～1995年，IBD發(fā)病率平均每年增加12.3%，1996～2005年平均每年增加12.3%，2006～2015年平均每年增加3.3%，提示過去30年韓國IBD的發(fā)病率持續(xù)上升。

吳開春教授說，在過去的10～20年中國IBD發(fā)病率和患病率同樣呈逐漸增長的趨勢，其中潰瘍性結(jié)腸炎明顯高于克羅恩病。與北美和西歐國家相比中國IBD發(fā)病率僅約為這些國家的六分之一，來自廣東和黑龍江的數(shù)據(jù)顯示我國IBD發(fā)病率為2/10萬～3/10萬，但從增長的趨勢來看中國IBD發(fā)病率正在快速增長，與過去相比增長了10～30倍，加上中國巨大的人口基數(shù)，因此IBD病例總數(shù)是很大的。由于IBD是一個(gè)慢性疾病甚至是終身性疾病，導(dǎo)致患者人數(shù)不斷累積，發(fā)病率越高，患病率越高。目前我國還沒有IBD完整的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)和資料，根據(jù)部分醫(yī)院和機(jī)構(gòu)的調(diào)查近年來我國IBD發(fā)病率和患病率呈上升趨勢。同時(shí)，我國IBD發(fā)病存在一定的地區(qū)性差異，沿海發(fā)達(dá)地區(qū)或經(jīng)濟(jì)水平較高的城市的IBD發(fā)病率更高，北方以潰瘍性結(jié)腸炎為主，南方克羅恩病相對多一些。

吳開春教授介紹，根據(jù)2014年中國疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國2005～2014年IBD總病例數(shù)約為35萬人，另有據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)顯示我國現(xiàn)有IBD患者30～50萬人，國際上發(fā)表的研究文獻(xiàn)推測到2025年中國IBD患者可能將增長達(dá)到150萬人，如此龐大的患者群體將給國家、社會(huì)、家庭帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)。IBD大部分為青少年起病，20多歲的年輕人發(fā)病率最高，IBD病程長、并發(fā)癥多、致殘風(fēng)險(xiǎn)高、需要長期服藥治療。因此對IBD年輕患者來說其一生都會(huì)受到影響，包括上學(xué)、就業(yè)、工作、婚姻等。盡管作為終身性疾病IBD對患者生存期沒有太大影響，但患者需要頻繁就醫(yī)，在花費(fèi)大量金錢和精力的同時(shí)造成生活質(zhì)量下降甚至很差，巨大的疾病負(fù)擔(dān)給IBD治療、預(yù)防和管理提出了極大的挑戰(zhàn)。

病因不清 ?診斷困難

吳開春教授介紹，IBD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為是由遺傳、感染、免疫、腸道菌群失衡、環(huán)境及飲食改變等相互作用所致。有研究推測可能是飲食結(jié)構(gòu)和環(huán)境的改變導(dǎo)致腸道微生態(tài)改變，引起腸道異常免疫反應(yīng)，飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境、成長過程中抗生素的使用、營養(yǎng)狀況等都會(huì)影響青少年機(jī)體免疫系統(tǒng)成熟的過程。此外，在機(jī)體免疫系統(tǒng)成熟過程中如果接觸的抗原有限、不完善，再加上一定的遺傳背景就會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)改變。在不成熟的免疫系統(tǒng)下當(dāng)青少年成長過程中接觸了某些食物、細(xì)菌、病毒、寄生蟲、微生物等后，免疫系統(tǒng)可能就無法很好地識(shí)別、處理這些抗原，引發(fā)腸道免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂，從而導(dǎo)致發(fā)生腸道長時(shí)間持續(xù)的炎癥并引起IBD。

2019年12月，發(fā)表于Gut雜志的一項(xiàng)研究采用大規(guī)模蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法，描述了潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸黏液屏障的組成及其變化。研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者中，包括黏蛋白M潰瘍性結(jié)腸炎2在內(nèi)的黏液主要結(jié)構(gòu)性成分顯著減少，即使在非炎癥腸段中也減少。潰瘍性結(jié)腸炎炎癥活動(dòng)期間結(jié)腸黏膜杯狀細(xì)胞數(shù)量減少，而且杯狀細(xì)胞對微生物攻擊的分泌反應(yīng)也減弱。此外，在30%的潰瘍性結(jié)腸炎患者中觀察到黏液層的滲透性異常。通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析滲透性變化的黏液發(fā)現(xiàn)SLC26A3膜陰離子交換劑減少，該蛋白可提供結(jié)腸黏蛋白屏障形成所需的碳酸氫根。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸黏液中的核心蛋白成分減少，這種黏液成分的改變與黏膜杯狀細(xì)胞面對微生物攻擊的分泌反應(yīng)減弱有關(guān)，但與局部是否有炎癥發(fā)生無關(guān)。上述研究提示結(jié)腸黏液異常，可能參與了潰瘍性結(jié)腸炎的潛在發(fā)病機(jī)制。

吳開春教授介紹說，現(xiàn)在無論是CD還是UC均缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)，主要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡和組織病理學(xué)結(jié)果進(jìn)行綜合分析，在排除感染性和其他非感染性結(jié)腸炎的基礎(chǔ)上作出IBD診斷。目前臨床上對IBD復(fù)雜病例的診斷比較困難，誤診漏診誤治并不少見。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)反復(fù)的腹痛腹瀉時(shí)需要提高警惕并及時(shí)就醫(yī)，如果一個(gè)人特別是年輕人長時(shí)間腹瀉并且通過休息和簡單的治療無效，排泄物有膿血就要考慮是否有IBD的問題，同時(shí)需要注意與痔瘡、腫瘤等的鑒別診斷，通過腸鏡檢查可以盡快獲得正確診斷。

此外，克羅恩病與腸結(jié)核之間因各種臨床表現(xiàn)上具有很強(qiáng)的相似性，使得這兩種疾病的鑒別診斷成為一個(gè)非常具有挑戰(zhàn)性的問題。而隨著生物制劑越來越多地用于治療克羅恩病，正確診斷克羅恩病的重要性更是凸顯，因?yàn)槿绻c結(jié)核被誤診為克羅恩病可能會(huì)引起致命的結(jié)果。2019年3月，發(fā)表于American Journal of Gastroenterology雜志的我國一項(xiàng)多中心、前瞻性研究介紹，我國學(xué)者建立了一種新的診斷預(yù)測模型，該診斷模型有價(jià)值的參數(shù)包括年齡、橫向潰瘍、直腸受累、小腸跳躍性病變、影像學(xué)特征等，該模型可以最大限度地減少腸結(jié)核誤診為克羅恩病，特別適合在中國等結(jié)核病高發(fā)地區(qū)使用。隨著人們對IBD認(rèn)識(shí)深入和診斷方法的不斷進(jìn)步，如IBD內(nèi)鏡表現(xiàn)的分級，CTE/MRE、血清學(xué)和糞便標(biāo)志物等的應(yīng)用，中國IBD的診斷率有所增加特別是克羅恩病的診斷正確率明顯提高，另外多組學(xué)、基因組學(xué)、腸道菌群分析等新技術(shù)的應(yīng)用也有助提高IBD診斷的準(zhǔn)確率。

尚無根治手段

吳開春教授說，IBD的治療目標(biāo)在于誘導(dǎo)并維持臨床緩解以及黏膜愈合，防治并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量，IBD作為一種慢性疾病其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前也沒有能夠根治的治療手段，需加強(qiáng)對患者的長期管理。目前IBD的治療主要是抑制腸道炎癥，而免疫系統(tǒng)是一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，使用藥物抑制免疫系統(tǒng)會(huì)帶來一系列不良反應(yīng)，如臨床上常用的激素，雖然作用效果好但并不適合長期使用，這就是目前臨床IBD治療的難點(diǎn)，即在控制炎癥過程中要特別注意藥物的不良反應(yīng)及并發(fā)癥。生物制劑的出現(xiàn)的確改變了很多患者的疾病結(jié)局，在疾病早期使用生物制劑能夠減少并發(fā)癥發(fā)生。但由于IBD的發(fā)病機(jī)制不明，生物制劑并非對所有人都有效且還存在繼發(fā)性失效的可能，如抗-TNF生物制劑的出現(xiàn)給IBD治療帶來了革命性的進(jìn)展，但過去10年的研究發(fā)現(xiàn)，30%～50%的IBD患者對抗-TNF治療沒有反應(yīng)，說明還需更多新的IBD治療方法。在安全性方面，生物制劑在使用的過程中有增加感染、引起腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)，需密切關(guān)注其不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)。

吳開春教授舉例介紹說，維多珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，可以與淋巴細(xì)胞表面的整合素α4β7結(jié)合，阻止淋巴細(xì)胞從淋巴管和小靜脈進(jìn)入腸道組織從而減輕炎癥。2019年1月的發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對于克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的主要癥狀，如便血、腹瀉、腹痛等使用維多珠單抗治療，早在第2周就可以觀察到癥狀顯著改善并可持續(xù)到前6周，特別是對于之前從未接受過抗-TNF藥物治療的患者改善率更高。該研究結(jié)果有助于確定使用維多珠單抗治療IBD的最佳時(shí)機(jī)，支持維多珠單抗作為一線生物制劑使用。

吳開春教授介紹，2019年2月Gastroenterology雜志發(fā)表了美國胃腸病協(xié)會(huì)（AGA）關(guān)于輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎的治療指南，主要推薦意見如下：一、對于廣泛性輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，需應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量美沙拉嗪（2～3 g/d）或重氮鍵結(jié)合5-氨基水楊酸鹽（5-ASA）（包括巴柳氮和奧沙拉嗪）治療，而不是應(yīng)用低劑量美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶或不治療;二、對于廣泛性或左側(cè)輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，在口服5-ASA基礎(chǔ)上添加直腸美沙拉嗪給藥;三、對于應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量美沙拉嗪或重氮鍵結(jié)合5-ASA治療反應(yīng)不佳的輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，或疾病活動(dòng)程度中等的患者應(yīng)用大劑量美沙拉嗪（>3 g/d）直腸給藥;四、對于口服美沙拉嗪治療的輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，應(yīng)用每日1次劑量而不是每日多次給藥;五、對于輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量口服美沙拉嗪或重氮鍵結(jié)合5-ASA，而不是布地奈德MMX或控制性回腸釋放布地奈德誘導(dǎo)緩解;六、對于輕-中度潰瘍性直腸乙狀結(jié)腸炎或直腸炎患者，應(yīng)用美沙拉嗪灌腸或栓劑而不是口服美沙拉嗪;七、對于選擇直腸給藥治療而非口服藥物治療的輕-中度潰瘍性直腸乙狀結(jié)腸炎患者，應(yīng)用美沙拉嗪灌腸而不是直腸糖皮質(zhì)激素;八、對于選擇直腸治療而非口服藥物治療的輕-中度潰瘍性直腸炎患者，應(yīng)用美沙拉嗪栓劑;九、對于接受直腸給藥治療的輕-中度潰瘍性直腸乙狀結(jié)腸炎或直腸炎患者，如果對美沙拉嗪栓劑不耐受或耐藥，應(yīng)用直腸皮質(zhì)類固醇治療而不是不采用任何治療措施來誘導(dǎo)緩解;十、對于口服或直腸應(yīng)用5-ASA治療耐藥的輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，不論疾病程度如何添加口服潑尼松或布地奈德MMX中的一種;十一、對于輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，不推薦使用益生菌;十二、對于接受5-ASA治療的輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，不推薦使用姜黃素;十三、對于不存在艱難梭菌感染的輕-中度潰瘍性結(jié)腸炎患者，僅在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行糞菌移植。

建立IBD慢病管理體系

吳開春教授說，近年來我國在IBD發(fā)病機(jī)制探索、藥物療效等方面取得了長足的進(jìn)步，但I(xiàn)BD是一個(gè)慢性炎癥損害過程，目前仍然還是一個(gè)不能完全治愈的疾病。IBD病程長、癥狀重、病情復(fù)雜，患者需要頻繁就醫(yī)和長期治療。隨著中青年IBD患者的不斷增多，這一群體的學(xué)業(yè)、婚戀、家庭、工作、社交和日常生活常被嚴(yán)重困擾，需要更多的社會(huì)力量來共同關(guān)注IBD患者的需求，通過建立有效的IBD慢病管理體系，以緩解疾病給患者帶來的身心痛苦和經(jīng)濟(jì)壓力。

吳開春教授說，IBD作為一個(gè)慢性疾病和終身疾病，需要對患者進(jìn)行長期規(guī)范化診療管理。我國很早就成立了中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病分會(huì)IBD學(xué)組，學(xué)組做為國內(nèi)外同行相互學(xué)習(xí)交流的平臺(tái)促進(jìn)了IBD診療水平的提高。高水平的IBD規(guī)范化診療只有內(nèi)科醫(yī)生是不夠的，必須有多學(xué)科協(xié)作，近年來在學(xué)組下分別建立了分支亞組，包括病理俱樂部、外科俱樂部、兒科俱樂部、內(nèi)鏡俱樂部等。學(xué)組相繼制定和出臺(tái)了多個(gè)IBD診治規(guī)范或?qū)＜夜沧R(shí)指南，加強(qiáng)了指南共識(shí)的普及推廣和宣傳，在全國認(rèn)定了一批IBD區(qū)域中心;學(xué)組建立了IBD質(zhì)控中心，通過質(zhì)控中心來督促、評價(jià)、評估我國不同地區(qū)不同醫(yī)院的IBD規(guī)范化診治水平;帶動(dòng)全國了IBD診斷、治療、管理水平的提高。我國地域遼闊、人口眾多，醫(yī)療衛(wèi)生條件和診療水平地區(qū)差異較大，健康知識(shí)普及的程度參差不齊，今后要繼續(xù)通過建立不同層級的IBD中心，進(jìn)行多層次多渠道的基層醫(yī)生培訓(xùn)和科學(xué)普及，讓更多的醫(yī)生正確認(rèn)識(shí)IBD，提高公眾對疾病的認(rèn)知。

吳開春教授強(qiáng)調(diào)，作為終身性疾病IBD患者教育和健康管理是IBD治療中非常重要的一個(gè)組成部分，IBD強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，建議患者通過各類活動(dòng)和患者組織了解疾病，學(xué)習(xí)疾病相關(guān)知識(shí)，多和其他病友交流溝通?；颊呒凹覍俚姆e極配合是IBD診治成功的關(guān)鍵，患者自身的信心以及定期的隨診非常重要，患者具備良好的依從性是獲得有效指導(dǎo)的保證，建議患者盡量按照醫(yī)生的醫(yī)囑進(jìn)行服藥，不能擅自停藥。同時(shí)長期的健康管理必不可少，患者需要注意生活和飲食管理，保持良好的心態(tài)，積極樂觀地面對疾病。IBD患者及家屬應(yīng)該樹立“IBD是一種慢性疾病應(yīng)該堅(jiān)持治療”的觀念，這對于預(yù)防IBD疾病復(fù)發(fā)十分關(guān)鍵。在過去的2019年中IBD領(lǐng)域發(fā)表了國內(nèi)外一系列優(yōu)秀的基礎(chǔ)和臨床研究，特別是一些新藥的臨床試驗(yàn)結(jié)果給IBD治療帶來了新的希望，期待有更多更好的研究成果可用于IBD的精準(zhǔn)診斷和個(gè)體化治療，為提高療效和改善患者結(jié)局作出貢獻(xiàn)。

專家簡介

吳開春，教授、博士生導(dǎo)師、主任醫(yī)師，現(xiàn)任空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院副院長。任世界胃腸病組織（WGO）常務(wù)理事、亞太消化學(xué)會(huì)（APAGE）理事、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)副主任委員、全軍消化專業(yè)委員會(huì)主任委員、陜西省消化病學(xué)分會(huì)主任委員?！皣医艹銮嗄昊稹鲍@得者，獲國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)和創(chuàng)新群體獎(jiǎng)各1項(xiàng)。