楊佳麗，劉雪梅，陳 月，張海英，黃 琳，封宇飛#，邊佳明

(1.北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京100044； 2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心藥理科，北京 100700)

青光眼作為全球第2位致盲性眼病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。在全球范圍內(nèi)，至少22億人有視力障礙，其中青光眼患者約7 000萬例。人口老齡化嚴(yán)重影響有眼疾的人數(shù)，據(jù)估計(jì)，至2030年，全球≥60歲人口數(shù)量預(yù)計(jì)將從2017年的9.62億人增至14億人，而>80歲人口數(shù)量將會(huì)從1.37億人增至2.02億人，這些人口的變化將導(dǎo)致青光眼發(fā)病概率大幅升高?；加信c年齡有關(guān)的青光眼患者數(shù)預(yù)計(jì)在2020年將增至7 600萬例，2030年將增至9 540萬例[1]。隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快，青光眼患者數(shù)也在逐年增加。本研究通過對(duì)2015—2017年我國(guó)114家醫(yī)院青光眼治療藥物使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在了解我國(guó)青光眼藥物治療的發(fā)展趨勢(shì)，同時(shí)為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究采用全軍合理用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)處方數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)系統(tǒng)底層數(shù)據(jù)來自各醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)。所有樣本醫(yī)院均采用統(tǒng)一的HIS系統(tǒng)(軍衛(wèi)一號(hào)HIS)，原始數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一，便于整合。通過提取，最終獲得2015—2017年全國(guó)114家三級(jí)甲等醫(yī)院(其中東北地區(qū)14家，東部地區(qū)55家，西部地區(qū)29家，中部地區(qū)16家)眼科和五官科診斷為青光眼或高眼壓癥患者的處方信息。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《我國(guó)青光眼臨床診斷和治療描述性術(shù)語(yǔ)專家建議(2018年)》和《我國(guó)原發(fā)性青光眼診斷和治療專家共識(shí)》[2-3]。

1.2 方法

對(duì)處方中的藥品名稱、用法及用量、取藥數(shù)量和金額等信息進(jìn)行整理，采用Excel 2013軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理、分析。按藥物作用機(jī)制分類，統(tǒng)計(jì)不同藥理類別青光眼治療藥物的使用情況，統(tǒng)計(jì)2015—2017年連續(xù)3年青光眼治療藥物銷售金額增長(zhǎng)情況、用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)及其年平均增長(zhǎng)率、限定日費(fèi)用(defined daily cost，DDC)及其年平均增長(zhǎng)率、排序比(B/A)。DDDs采用限定日劑量(defined daily dose，DDD)法計(jì)算，DDD參照世界衛(wèi)生組織提供的ATC/DDD Index 2019[4]、《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》(2010年版)[5]、《新編藥物學(xué)》(第17版)[6]和藥品說明書記載確定，DDDs=某藥的總用量/該藥的DDD，DDDs的大小可以反映藥品使用頻度的高低。DDC=某藥年銷售金額/該藥的DDDs，為該藥成人日均費(fèi)用，代表該藥的總體價(jià)格水平。B/A=藥品銷售金額排序(B)/DDDs排序(A)，B/A接近于1(0.8～1.2)，則說明藥品銷售與患者使用同步性良好；若B/A>1，則說明藥品使用率高同時(shí)價(jià)格相對(duì)較低。參考北京大學(xué)人民醫(yī)院現(xiàn)有藥品說明書，將禁忌證為青光眼的藥物篩選出來，生成青光眼禁忌慎用藥物目錄，包括戊乙奎醚、奮乃靜、多塞平、氯米帕明、哌甲酯、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、腎上腺素、吉法酯、單硝酸異山梨酯、阿托品、山莨菪堿、潑尼松、地塞米松、米索前列醇、米非司酮、卡前列甲酯和復(fù)方托吡卡胺。從數(shù)據(jù)庫(kù)青光眼患者所有用藥信息中篩選青光眼禁忌慎用藥物的使用信息，評(píng)估臨床用藥合理性。

2 結(jié)果

2.1 整體情況

通過對(duì)2015—2017年全軍合理用藥數(shù)據(jù)網(wǎng)的提取，共獲得青光眼患者用藥信息538 753條，其中青光眼診斷項(xiàng)下青光眼用藥處方信息223 411條；涉及16種青光眼治療藥物，其中包括滴眼液13種，口服中成藥2種，口服化學(xué)藥1種；青光眼禁忌慎用藥物使用信息為25 743條。

2.2 各類別青光眼治療藥物的使用量

按照作用機(jī)制的不同，將數(shù)據(jù)中青光眼治療藥物進(jìn)行分類：(1)β腎上腺素能受體拮抗劑，包括噻嗎洛爾(0.25%∶5 ml、0.5%∶5 ml及0.5%∶8 ml)、卡替洛爾(2%∶5 ml、1%∶5 ml)、左布諾洛爾(0.5%∶5 ml)及倍他洛爾(0.25%∶5 ml)；(2)腎上腺素受體激動(dòng)劑，包括溴莫尼定(0.15%∶5 ml及0.2%∶5 ml)；(3)碳酸酐酶抑制劑，包括布林佐胺(1%∶5 ml)；(4)前列腺素類衍生物，包括拉坦前列素(0.005%∶2.5 ml、0.005%∶1.0 ml)、曲伏前列素(0.1 mg∶2.5 ml)及貝美前列素(0.9 mg∶3 ml)；(5)擬膽堿藥，包括毛果蕓香堿(0.5%～2%∶5 ml、1%∶8 ml及1%∶10 ml)；(6)復(fù)方制劑，包括貝美素噻嗎洛爾(3 ml)、布林佐胺噻嗎洛爾(5 ml)及拉坦噻嗎洛爾(2.5 ml)；(7)中成藥，包括復(fù)明片(0.3 g×90片、0.3 g×50片)、復(fù)明膠囊(0.4 g×24粒、0.4 g×36粒)。合并同類藥物中不同的品種及品規(guī)，2015—2017年全國(guó)114家醫(yī)院各類別青光眼治療藥物使用量構(gòu)成比，見表1。總體而言，β腎上腺素能受體拮抗劑和中成藥作為一線治療藥物在醫(yī)院青光眼治療藥物中占主導(dǎo)地位，兩者使用量合計(jì)占青光眼治療藥物總使用量的比例>80%。去除口服藥物后，對(duì)滴眼劑的使用量進(jìn)行分析，計(jì)算2015—2017年全國(guó)114家醫(yī)院各類別青光眼治療藥物滴眼劑使用量構(gòu)成比，見表2。由表2可見，β腎上腺素能受體拮抗劑和碳酸酐酶抑制劑的使用量排序居前2位。

表2 2015—2017年全國(guó)114家醫(yī)院各類別青光眼治療藥物滴眼劑使用量構(gòu)成比Tab 2 Percentage of glaucoma drug eye drops used by 114 hospitals from 2015 to 20177

表1 2015—2017年全國(guó)114家醫(yī)院各類別青光眼治療藥物使用量構(gòu)成比Tab 1 Percentage of glaucoma treatment drugs used by 114 hospitals from 2015 to 2017

2.3 各類別青光眼治療藥物的銷售金額

2015—2017年，碳酸酐酶抑制劑的銷售金額構(gòu)成比最高，連續(xù)3年居首位，但有輕微降低趨勢(shì)；銷售金額排序居第2位的為β腎上腺素能受體拮抗劑，其銷售金額構(gòu)成比居第2位且

逐年遞增；2017年，青光眼治療藥物的銷售金額有降低趨勢(shì)，見表3。

表3 2015—2017年全國(guó)114家醫(yī)院各類別青光眼治療藥物的銷售金額及構(gòu)成比Tab 3 Consumption sum and constituent ratio of glaucoma treatment drugs used by 114 hospitals from 2015 to 2017

2.4 各類別青光眼治療藥物的DDDs、DDC及其年增長(zhǎng)率

與2015年相比，2016年青光眼治療藥物的DDDs呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，但2017年較2016年呈降低趨勢(shì)；β腎上腺素能受體拮抗劑和碳酸酐酶抑制劑的DDDs排序分別居首位和次位，腎上腺素受體激動(dòng)劑的DDDs排序居第4位；除β腎上腺素能受體拮抗劑、擬膽堿藥和復(fù)方制劑滴眼劑外，其他類別藥物的DDC有降低趨勢(shì)；DDC最高的藥物為前列腺素類藥物(2017年其DDC為7.70元)，其次為復(fù)方制劑滴眼液(2017年其DDC為6.68元)，見表4。

表4 2015—2017年全國(guó)114家醫(yī)院各類別青光眼治療藥物的DDDs、DDC及其年增長(zhǎng)率Tab 4 DDDs, DDC and annual growth rate of glaucoma treatment drugs used by 114 hospitals from 2015 to 2017

2.5 各品種青光眼治療藥物的銷售金額、DDDs及B/A

2015—2017年青光眼治療藥物中，銷售金額排序居前5位的藥品為布林佐胺、溴莫尼定、卡替洛爾、左布諾洛爾和曲伏前列素滴眼液；DDDs排序居前5位的藥品分別為卡替洛爾、布林佐胺、噻嗎洛爾、溴莫尼定和左布諾洛爾；多數(shù)藥品的B/A均接近于1，但噻嗎洛爾、卡替洛爾的B/A較高，分別為3.3、3.0；溴莫尼定、布林佐胺的B/A較低，均為0.5，見表5。

表5 2015—2017年全國(guó)114家醫(yī)院各品種青光眼治療藥物的銷售金額、DDDs及B/ATab 5 Consumption sum, DDDs and ranking ratio of glaucoma treatment drugs used by 114 hospitals from 2015 to 2017

2.6 青光眼禁忌慎用藥物使用情況

通過篩選，共獲得25 740條青光眼禁忌慎用藥物的用藥信息，相關(guān)藥物種類分布見表6。

表6 青光眼禁忌慎用藥物的種類分布Tab 6 Distribution of categories of contraindications for glaucoma

3 討論

青光眼作為繼白內(nèi)障后第二大致盲眼病，對(duì)人民的生活質(zhì)量和國(guó)家的醫(yī)療負(fù)擔(dān)都有巨大的影響。青光眼的發(fā)病隱匿、危害的不可逆性也對(duì)其治療產(chǎn)生了極大的障礙。本研究提取全軍合理用藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)網(wǎng)中3年的數(shù)據(jù)，對(duì)青光眼真實(shí)世界的用藥現(xiàn)狀進(jìn)行了分析。從用藥數(shù)量可以看出，除滴眼劑外，口服制劑醋甲唑胺和中成藥復(fù)明成方制劑也占據(jù)重要的比重。醋甲唑胺的適應(yīng)證為慢性開角型青光眼、繼發(fā)性青光眼及急性閉角型青光眼的術(shù)前治療。本研究結(jié)果顯示，醋甲唑胺的B/A為0.8，說明其臨床銷售和患者使用同步性良好；但其DDC為7.10元，日均費(fèi)用較高。本研究中，復(fù)明成方制劑的2種劑型為復(fù)明片和復(fù)明膠囊。復(fù)明成方制劑的功能主要為滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰生津和清肝明目，主治青光眼和初中期白內(nèi)障。復(fù)明成方制劑作為傳統(tǒng)的青光眼治療藥物，有一些小樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果支持其療效確切[7-8]。上述2種劑型的B/A都在1左右，說明其同步性良好。但可以看出，滋補(bǔ)性中藥的DDC還是比較高的，其中復(fù)明片的DDC為4.50元，而復(fù)明膠囊的DDC為16種藥物之首，為9.90元。

通過分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除口服制劑和中成藥外，復(fù)方制劑滴眼劑的用藥數(shù)量和銷售金額均在逐年遞增；復(fù)方制劑滴眼劑的DDDs逐年遞增，而DDC逐年遞減?！吨袊?guó)抗青光眼藥物復(fù)方制劑使用的專家共識(shí)(2019)》[9]指出，隨著病情的進(jìn)展，大多數(shù)青光眼患者降眼壓治療需要聯(lián)合應(yīng)用單一成分藥物。為了安全有效地使用多種藥物治療青光眼，復(fù)方制劑逐漸成為治療的發(fā)展趨勢(shì)。但本研究中的復(fù)方制劑貝美素噻嗎洛爾、拉坦噻嗎洛爾和布林佐胺噻嗎洛爾都含有β腎上腺素能受體拮抗劑噻嗎洛爾，因此，選擇復(fù)方制劑時(shí)應(yīng)充分評(píng)估患者是否存在復(fù)方制劑所含單藥的相關(guān)禁忌證。復(fù)方制劑有減少防腐劑對(duì)眼表的傷害、依從性高等優(yōu)點(diǎn)[10-11]；但是國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的3種復(fù)方制劑中僅拉坦噻嗎洛爾實(shí)現(xiàn)了國(guó)產(chǎn)化，其他2種均為原研藥，DDC高是影響其應(yīng)用的重要因素。相信隨著仿制藥和醫(yī)保談判的進(jìn)展，復(fù)方制劑滴眼劑的DDC還會(huì)降低，這可能對(duì)臨床的用藥習(xí)慣產(chǎn)生影響。

從3年來青光眼治療藥物的銷售金額和DDDs可以看出，2016年較2017年有增長(zhǎng)趨勢(shì)，而2017年的銷售金額、DDDs和DDC較2016年均有降低趨勢(shì)。究其原因，可能與2017年醫(yī)保目錄更新、藥品零差價(jià)政策的實(shí)施有關(guān)。部分藥品的價(jià)格下調(diào)，導(dǎo)致2017年青光眼治療藥物總銷售金額降低。從DDC的降低可見，藥品價(jià)格調(diào)整對(duì)患者是利好的。DDC較高的前列腺素類藥物、復(fù)方制劑滴眼劑和中成藥的DDC均有降低，這對(duì)于減輕青光眼患者的用藥負(fù)擔(dān)非常有益。

通過對(duì)青光眼禁用慎用藥物的使用情況分析可見，使用信息構(gòu)成比居首位的為糖皮質(zhì)激素類藥物。本研究中，糖皮質(zhì)激素類藥物包括地塞米松、潑尼松龍和潑尼松，其用藥信息占糖皮質(zhì)激素類藥物用藥信息的構(gòu)成比分別為73.00%(15 640條)、22.00%(4 714條)和5.00%(1 071條)。糖皮質(zhì)激素類藥物在眼科疾病尤其是急性閉角型青光眼中的應(yīng)用非常廣泛。但是，糖皮質(zhì)激素有引發(fā)眼壓升高和青光眼的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道，青光眼患者使用糖皮質(zhì)激素類藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)每周檢測(cè)眼壓，尤其是兒童患者，因?yàn)樵趦和刑瞧べ|(zhì)激素誘導(dǎo)性眼內(nèi)壓升高的風(fēng)險(xiǎn)可能更高[12-14]。使用信息構(gòu)成比居第2位的為散瞳劑，包括阿托品和復(fù)方托吡卡胺滴眼液。散瞳劑對(duì)于青光眼患者是禁用的。其他種類藥物的用藥信息較少。最值得關(guān)注的應(yīng)為糖皮質(zhì)激素類藥物，臨床應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)青光眼患者眼壓的監(jiān)測(cè)，減少不必要的激素治療。

綜上所述，通過對(duì)全國(guó)114家醫(yī)院抗青光眼的用藥現(xiàn)狀分析，了解了真實(shí)世界青光眼治療藥物的使用情況，包括銷售金額、DDDs、DDC及B/A等指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，β腎上腺素能受體拮抗劑的DDDs排序居首位，與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果相近[15]。前列腺素類藥物的臨床療效強(qiáng)、使用劑量低，其臨床用量逐漸增加[16-19]。但受限于醫(yī)保乙類及DDC高，本研究中前列腺素類藥物和復(fù)方制劑的使用率低。青光眼治療藥物的價(jià)格有待于進(jìn)一步降低，以減輕患者負(fù)擔(dān)，促進(jìn)臨床合理用藥。