杜友興，何 立

上?？爹i科技股份有限公司，上海 200331

甲氧蟲(chóng)酰肼的化學(xué)名為N-叔丁基-N'-(3-甲氧基-鄰甲苯酰基)-3，5-二甲苯酰肼，是一種新型特異性苯酰肼類低毒殺蟲(chóng)劑，具有高效、低毒、適應(yīng)作物廣泛、使用安全等諸多特點(diǎn)，是替代高毒農(nóng)藥的優(yōu)良品種之一[1-2]。甲氧蟲(chóng)酰肼由羅姆-哈斯公司于1990 年發(fā)現(xiàn)，目前已成為該類農(nóng)藥市場(chǎng)份額最大的品種，其全球銷售額超過(guò)1.2億美元[3-4]。3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯作為農(nóng)藥甲氧蟲(chóng)酰肼的關(guān)鍵中間體，研究其制備工藝具有重要的意義[5-6]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯由3-甲氧基-2-甲基苯甲酸經(jīng)氯化亞砜酰氯化制備。3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成主要有以下幾種方法：1)以3-氨基-1，5-萘二磺酸二鈉為原料，經(jīng)高溫高壓下堿性開(kāi)環(huán)得到2-甲基-3-羥基苯甲酸，再經(jīng)硫酸二甲酯醚化得到目標(biāo)產(chǎn)物[7-8]；2)以3-硝基苯甲酸為原料，經(jīng)硝基還原、重氮化水解得到2-甲基-3-羥基苯甲酸，再經(jīng)硫酸二甲酯醚化得到目標(biāo)產(chǎn)物[9]；3)以鄰二甲苯為原料，經(jīng)混酸硝化、硝酸還原得到2-甲基-3-硝基苯甲酸，再經(jīng)羧酸酯化、硝基還原得到2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯，最后經(jīng)重氮化水解、硫酸二甲酯醚化得到目標(biāo)產(chǎn)物[10]；4)以2，6-二氯甲苯為原料，經(jīng)醚化、氰化、水解得到目標(biāo)產(chǎn)物[11]；5)以2，6-二氯甲苯為原料[12]，經(jīng)醚化、格氏反應(yīng)、水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。在以上合成路線中，路線1堿性開(kāi)環(huán)需要在260～290 ℃的高溫和10 000～16 000 kPa的壓力下進(jìn)行，設(shè)備要求高，危險(xiǎn)性大，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化；路線2原料價(jià)格相對(duì)較貴，且硫酸二甲酯毒性大，重氮化水解廢水多，不符合綠色環(huán)保的原則；路線3原料價(jià)格便宜，路線長(zhǎng)，需要混酸硝化和硫酸二甲酯醚化，“三廢”多，危險(xiǎn)性大，也不適合工業(yè)生產(chǎn)；路線4需要使用劇毒的氰化鈉，具有非常大的危險(xiǎn)性；路線5比較經(jīng)濟(jì)安全且污染較低，較為適合工業(yè)生產(chǎn)，但該工藝格氏反應(yīng)、水解收率較低，僅為77.5%。

為了更好地降低生產(chǎn)成本，在路線5的基礎(chǔ)上對(duì)工藝進(jìn)行了優(yōu)化，見(jiàn)圖1。

圖1 3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯的合成路線

優(yōu)化后反應(yīng)的總收率增加到88.9%，并且產(chǎn)品純度也有較大的提高，從而使整個(gè)工藝的成本大幅降低。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

2，6-二氯甲苯(99.0%)、甲醇鈉(99.0%)，上海易勢(shì)化工有限公司；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、氯化亞砜(SOCl2)，均為化學(xué)純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；氘代DMSO，色譜級(jí)，百靈威公司。其他原料均為商業(yè)可得的國(guó)產(chǎn)工業(yè)級(jí)產(chǎn)品，未經(jīng)過(guò)處理直接使用。

HP6890/5973MSD型氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀(EI離子源)，美國(guó)HP公司；島津GC-2014C氣相色譜儀(毛細(xì)管柱)，日本島津公司；Advance DMX400型核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo))，德國(guó)Bruker公司；3DC-72A型機(jī)械攪拌器，上海志威電器有限公司；202-O型臺(tái)式干燥箱，北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司；WRS-18型數(shù)字熔點(diǎn)儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司。

1.2 6-氯-2-甲氧基甲苯(Ⅱ)的合成

N2保護(hù)下，向裝有溫度計(jì)、球形冷凝管和機(jī)械攪拌器的2 L四口瓶中依次加入322.1 g(2.0 mol)2，6-二氯甲苯(Ⅰ)、644.2 gN，N-二甲基乙酰胺和3.2 g相轉(zhuǎn)移催化劑，攪拌混合均勻。反應(yīng)體系加熱至130 ℃，加入3.22 g催化劑氯化亞銅，然后分批加入140.4 g(2.6 mol)甲醇鈉。加畢在130 ℃下保溫反應(yīng)6.0 h，氣相色譜跟蹤至2，6-二氯甲苯的含量小于1.0%時(shí)，停止反應(yīng)。先減壓蒸餾回收溶劑N，N-二甲基乙酰胺及少量剩余的2，6-二氯甲苯(可直接套用于下一批次反應(yīng))，然后在100～105 ℃/0.67 kPa條件下減壓蒸餾得到307.2 g淺黃色液體6-氯-2-甲氧基甲苯，含量99.1%，收率97.2%。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ：2.34 (3H)，3.83(3H)， 6.75(1H)，7.09(1H)，7.21(1H)；13C NMR(CDCl3，400 MHz)，δ：12.9，56.1，108.8，110.3，121.0，121.4，135.3，160.0；GC-MS，m/z：156.0 (100%)，157.0(8.8%)，158.0(32.0%)。

1.3 3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(Ⅲ)的合成

N2保護(hù)下，向裝有溫度計(jì)、球形冷凝管和機(jī)械攪拌器的2 L四口瓶中依次加入1 062.0 g無(wú)水四氫呋喃(THF)、38.3 g(1.575 mol)鎂屑、2 g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的異丙基氯化鎂，加熱至55 ℃，反應(yīng)引發(fā)。保持內(nèi)溫55 ℃，在3.0 h內(nèi)滴加235.0 g(1.5 mol)6-氯-2-甲氧基甲苯。滴加完畢保溫反應(yīng)3.0 h，取樣進(jìn)行氣相分析，至6-氯-2-甲氧基甲苯的含量小于1.0%。將反應(yīng)體系冷卻至-5 ℃，然后將反應(yīng)瓶置于冰浴中，維持反應(yīng)溫度-5～0 ℃，通入干燥的CO2，攪拌反應(yīng)2.0 h。反應(yīng)完畢，在40～45 ℃/4.0 kPa條件下減壓蒸出THF，然后保持內(nèi)溫0～10 ℃，滴加705.0 g水。滴加完畢，攪拌水解0.5 h，加入甲苯萃取。萃取有機(jī)相水洗，有機(jī)相減壓回收甲苯后得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶得到234.3 g 3-甲氧基-2-甲基苯甲酸，含量99.2%，收率為93.2%。熔點(diǎn)146～147 ℃。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：2.34 (3H)，3.83(3H)，7.21(1H)，7.44(1H)，7.66(1H)，11.22(1H)；13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：12.6，56.1，117.4，122.5，125.5，126.6，132.7，160.8，172.0；GC-MS，m/z：166.1(100%)。

1.4 3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯(Ⅳ)的合成

向裝有溫度計(jì)、球形冷凝管、機(jī)械攪拌器和氯化氫吸收裝置的2 L四口瓶中加入670.0 g甲苯、167.5 g(1.0 mol)3-甲氧基-2-甲基苯甲酸和3.65 g(0.05 mol)N，N-二甲基甲酰胺，攪拌混合均勻。加熱至內(nèi)溫50 ℃，滴加130.9 g(1.1 mol)氯化亞砜。滴加完畢，50 ℃下保溫反應(yīng)3.0 h，氣相色譜跟蹤至3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的含量小于0.5%時(shí)停止反應(yīng)。有機(jī)相減壓脫溶回收甲苯后減壓蒸餾得到182.8 g 3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯，含量99.3%，收率為98.3%。熔點(diǎn)35～36 ℃。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：2.34 (3H)，3.83(3H)，7.24(1H)，7.59(1H)，7.66(1H)；13C NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：11.8，56.1，118.8，123.6，126.7，127.0，136.9，161.2，167.9；GC-MS，m/z：184.0(100%)，186.0(32.4%)。

2 結(jié)果與討論

2.1 6-氯-2-甲氧基甲苯的合成工藝優(yōu)化

6-氯-2-甲氧基甲苯的合成反應(yīng)是一個(gè)親核取代反應(yīng)，需要以一價(jià)銅鹽催化在極性非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，影響反應(yīng)的主要因素是溶劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間。

2.1.1 溶劑及反應(yīng)濕度對(duì)反應(yīng)活性的影響

在親核取代反應(yīng)中，采用不同的溶劑，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率不同；若溶劑相同，反應(yīng)溫度不同，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和收率也不同。固定反應(yīng)時(shí)間為6.0 h，考察了N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亞砜這3種溶劑在不同的溫度下收率的變化，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 溶劑及反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

由圖2可見(jiàn)，對(duì)同一種溶劑來(lái)說(shuō)，總的趨勢(shì)是收率先隨溫度的升高而升高，在某一溫度下收率達(dá)到最高點(diǎn)，繼續(xù)升高溫度，反應(yīng)收率反而有所降低。這可能是因?yàn)闇囟忍?，反?yīng)速度太慢；而溫度太高，焦油和二取代的產(chǎn)物均增多。選擇DMAC作為反應(yīng)的溶劑，在130 ℃反應(yīng)時(shí)收率最高。

2.1.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響

親核取代反應(yīng)的收率除了與溶劑種類和反應(yīng)溫度有關(guān)外，還與反應(yīng)時(shí)間的長(zhǎng)短有很大的關(guān)系。以DMAC作為反應(yīng)的溶劑，反應(yīng)溫度為130 ℃，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)轉(zhuǎn)化率和收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

由表1可以看出，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率增加，而反應(yīng)的收率先逐漸增加，反應(yīng)時(shí)間為6.0 h時(shí)收率達(dá)到最高，為97.1%，繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率反而略有降低。據(jù)此確定適宜的反應(yīng)時(shí)間為6.0 h。

2.2 3-甲氧基-2-甲基苯甲酸的合成工藝條件優(yōu)化

格氏反應(yīng)和水解是影響整個(gè)工藝成本的關(guān)鍵，通過(guò)向反應(yīng)體系中加入少量異丙基氯化鎂引發(fā)反應(yīng)，降低了格氏反應(yīng)的溫度。固定格氏反應(yīng)溫度為50 ℃，格氏反應(yīng)時(shí)間為3.0 h，考察了鎂屑用量和通二氧化碳溫度(以下稱作通氣溫度)對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 鎂屑用量和通氣溫度對(duì)收率的影響

從表2可以看出，當(dāng)6-氯-2-甲氧基甲苯與鎂屑的物質(zhì)的量之比為1∶1.05，通氣反應(yīng)溫度為-5～0 ℃時(shí)，反應(yīng)收率最高，為93.2%。鎂屑用量少，格氏反應(yīng)不完全；鎂屑用量過(guò)多，對(duì)反應(yīng)收率影響不大，并且會(huì)給后處理增加麻煩。通氣溫度過(guò)低，反應(yīng)速度太慢，溫度過(guò)高，生成副產(chǎn)物，都會(huì)造成收率降低。

固定格氏反應(yīng)溫度為50 ℃，n(Ⅱ)∶n(Mg)=1∶1.05，通氣反應(yīng)溫度為-5～0 ℃，考察了格氏反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

從圖3可見(jiàn)，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3.0 h時(shí)，反應(yīng)的收率最高，為93.2%。反應(yīng)時(shí)間縮短，反應(yīng)不徹底；反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，反應(yīng)體系顏色明顯變深，反應(yīng)收率略有降低。

2.3 3-甲氧基-2-甲基苯甲酰氯的合成工藝優(yōu)化

羧酸與氯化亞砜反應(yīng)生成酰氯，需加入少量N，N-二甲基甲酰胺作為引發(fā)劑。固定反應(yīng)溫度為50 ℃，考察氯化亞砜的用量對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 氯化亞砜用量對(duì)反應(yīng)的影響

從表3可以看出，氯化亞砜的用量過(guò)少時(shí)，反應(yīng)難以進(jìn)行完全；當(dāng)氯化亞砜的用量過(guò)多時(shí)，繼續(xù)擴(kuò)大配比對(duì)反應(yīng)的影響不大，且產(chǎn)品含量略有降低。為了節(jié)省原料，選擇n(Ⅲ)∶n(SOCl2)=1∶1.10。

固定n(Ⅲ)∶n(SOCl2)=1∶1.10，考察反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。反應(yīng)溫度為50 ℃時(shí)收率較高，且產(chǎn)品含量也較高。

表4 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

3 結(jié)論

以2，6-二氯甲苯為原料，經(jīng)醚化、格氏反應(yīng)、水解和酰氯化反應(yīng)合成了3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯，通過(guò)單因素試驗(yàn)優(yōu)化了合成工藝條件。首先以2，6-二氯甲苯為原料，DMAC為溶劑，在130 ℃反應(yīng)3.0 h，6-氯-2-甲氧基甲苯的收率為97.2%；又以6-氯-2-甲氧基甲苯(Ⅱ)為原料，在n(Ⅱ)∶n(Mg)=1∶1.05，格氏反應(yīng)時(shí)間為3.0 h，通氣溫度為-5～0 ℃的條件下，3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(Ⅲ)的收率為93.2%；最后，在n(Ⅲ)∶n(SOCl2)=1∶1.10，反應(yīng)溫度為50 ℃的條件下，3-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯的收率為98.2%。該路線具有條件溫和，工藝操作簡(jiǎn)便，收率高，成本低，環(huán)境友好等特點(diǎn)，適合工業(yè)生產(chǎn)。