吳佳俊，夏黑云，王小華

(1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥劑科、國家中醫(yī)藥管理局中藥化學三級實驗室，合肥 230022；2.池州市第三人民醫(yī)院藥劑科，池州 247100)

冠狀病毒是一大類病毒，感染人類后，患者表現為從低熱、乏力、干咳到重癥肺部感染等不同臨床癥狀，例如中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)和嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)。2019年12月以來，一種以前尚未在人類中發(fā)現的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)在不明原因肺炎患者中被發(fā)現。新型冠狀病毒直徑60～140 nm，在電鏡下可以觀察到病毒包膜中的棍狀糖蛋白刺突使病毒呈冠狀外觀，故而被命名為冠狀病毒[1]，高通量測序揭示了一種新型β冠狀病毒[2]，ZHU等[3]報道SARS-CoV-2與SARS-CoV有79.5%的基因組序列相似性。此外，研究人員還發(fā)現SARS-CoV-2可能的宿主是蝙蝠，該病毒可導致嚴重的呼吸道疾病[4]。SARS-CoV-2可經接觸傳播、飛沫傳播，患者的結膜囊中也可以檢測到SARS-CoV-2，但通過臨床分析，并不支持通過結膜途徑的病毒傳播[5]。該病毒會導致腹瀉，且相關報道已從糞便中分離出活毒株，增加了糞口傳播可能性[6]。國內外文獻均報道人際傳播，并迅速蔓延[7-9]。世界衛(wèi)生組織將SARS-CoV-2感染的肺炎命名為“COVID-19”(coronavirus disease 2019)[10]。首批41例COVID-19患者臨床數據分析提示， 13例重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)患者中5例死亡，28例非ICU患者中1例死亡。與非ICU患者相比，ICU患者的血漿白細胞介素(IL)-2、IL-7、IL-10、炎癥蛋白(inflammation protein，IP)-10，單核細胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP)-1，重組人巨噬細胞炎癥蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-1α和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等炎癥指標更高，提示免疫系統(tǒng)已經出現致命的細胞因子風暴現象，在COVID-19重型、危重型患者中發(fā)生概率較高，特別是部分有基礎性疾病的患者[11]。在炎癥風暴的作用下，引起多器官衰竭甚至死亡。為了闡述細胞因子風暴與COVID-19患者病情發(fā)展、轉歸、治療的關系，筆者對COVID-19重型患者細胞因子風暴與相關抗病毒藥及免疫治療研究進展綜述如下。

1 COVID-19與炎癥風暴

1.1COVID-19與細胞因子風暴 細胞因子風暴，又稱為細胞因子瀑布級聯(cytokine cascade)，或高細胞因子血癥(hypercytokinemia)，是一種嚴重的危及生命的疾病。許多細胞群體可產生細胞因子，它是一種相對分子質量小的蛋白質分子(<60 000)，可在免疫細胞之間傳導信息，細胞因子與中性粒細胞及巨噬細胞之間存在著特定的正反饋機制[12]。機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產生，是引起急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的重要原因。最早由 FERRARA 等[13]于1993 年在移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD) 中提出，是機體對于病毒、細菌、納米材料等外界刺激所產生的一種過度免疫。多種病毒感染，如 SARS-CoV、2009 甲型 H1N1 流感病毒、禽流感病毒，均可導致細胞因子風暴，其重癥感染患者的血清中 IL-17、IP-10、IL-6、MCP-1、枯否細胞(Kupffer cells，KC)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、粒細胞集落刺激因子、重組人干擾素γ誘導單核細胞因子等細胞因子的水平顯著增高。細胞因子風暴在上述病毒導致的 ARDS 中具有重要作用[14-17]。病毒感染還會干擾細胞因子信號傳導并助長細胞因子風暴[18]。抵抗病原體需要炎癥反應，但是由于不受控制的炎癥細胞因子風暴而引起的過度炎癥是許多疾病的病因[19]。諸如IL-1b、IL-6和TNF-α等促炎細胞因子負責早期反應，并放大炎癥反應[20]，而抗炎細胞因子(IL-4、IL-10、IL-13等)具有相反的作用，因為它們限制了炎癥反應[21]。

1.2COVID-19及細胞因子風暴對不同靶器官的攻擊 2020年1月1—20日在湖北省武漢市金銀潭醫(yī)院接收的99例患者中，多數患者淋巴細胞絕對值降低，表明與SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2可能主要作用于淋巴細胞，尤其是T淋巴細胞。呼吸道黏膜傳播并感染其他細胞，在體內誘發(fā)細胞因子風暴，產生一系列免疫反應，并引起外周血白細胞和免疫細胞(如淋巴細胞)的變化。死亡患者中17例為ARDS，其中11例在短時間內惡化并死于MODS。嚴重的病例有肌酐升高，凝血紊亂，肝酶表達水平改變，循環(huán)休克，血管滲漏，彌散性血管內凝血和多器官系統(tǒng)衰竭[22]。在這些疾病的早期階段就會出現嚴重的急性呼吸道感染癥狀，其中一些患者迅速發(fā)展為ARDS、急性呼吸衰竭和其他嚴重并發(fā)癥[23]。

盡管在幾個國家有許多實驗室確診的病例死于MERS-CoV感染，但只有一份人類MERS的尸檢報告。對該患者的尸檢報告分析顯示，胸腔、心包和腹腔積液與全身充血、水腫和肺實變有關。與SARS-CoV感染相似，彌漫性肺泡損傷是肺部的一個顯著特征，此外，尚有上皮細胞壞死，細支氣管上皮脫落，肺泡水腫，肺泡間隔增厚。肺部病變的嚴重程度與MERS患者肺部中性粒細胞和巨噬細胞的廣泛浸潤以及外周血中這些細胞的較高數量相關[25]。

急性肺損傷及宿主免疫應答引起的的急性呼吸窘迫綜合征是COVID-19患者肺功能受損的主要方式。在1099例COVID-19確診患者中，840例進行了肺部斷層掃描。其中76.4%被發(fā)現有肺炎癥狀，最常見的情況是肺部的片子有“磨玻璃樣滲出”現象(50%)和“雙側斑片狀陰影”(46%)，即肺部出現了陰影[26]。ICU患者入院時胸部CT圖像的典型發(fā)現是雙側多發(fā)性小葉和段下鞏固區(qū)。非ICU患者的典型胸部CT表現顯示雙肺毛玻璃樣滲出及亞段實變[11]。COVID-19死亡患者尸檢組織學檢查顯示雙側彌漫性肺泡損傷伴細胞纖維粘液樣滲出物。右肺顯示有明顯的肺細胞脫落和透明膜形成，符合ARDS的病理表現。左肺組織顯示出肺水腫和透明膜形成，提示早期ARDS。雙肺中均可見到間質內以淋巴細胞為主的單個核細胞炎性浸潤。在肺泡腔中出現多核巨細胞和非典型增大的肺泡細胞，其中非典型增大的肺泡細胞具有較大的細胞核，雙嗜性的細胞質內顆粒和明顯的核仁，表現出病毒性細胞病變樣改變[27]。COVID-19患者5%～30%會在短時間內進展為急性ARDS，且具有較強的傳染性。呼吸支持技術是重急性呼吸道感染和ARDS患者最重要的生命支持手段。肺保護通氣下調了機械敏感的促炎途徑，從而導致肺泡中性粒細胞積聚減少，IL-6、IL-8和TNF的血漿水平降低[28]。

1.2.2腎臟損傷 通過臨床病例和文獻分析，在51例患者中，有32例發(fā)現尿蛋白，占62.7%。而這32例患者中，62.5%患者在入院第1天就被檢測出尿蛋白，提示在入院前或是入院當日就可能存在腎臟損傷，這為采取腎臟功能保護措施提供了明確的起始時間點。COVID-19患者可能存在腎臟損傷，并建議在感染確診患者(特別是重型、危重型患者)入院時，盡早關注患者腎臟損傷情況，必要時采用多種腎臟保護措施，以降低危重患者病死率[29]。SARS-CoV-2 與SARS-CoV使用相同受體血管緊張素酶2(angiotensin converting enzyme II，ACE2)進入細胞[3]，且ACE2 mRNA在腎細胞尤其是腎小管細胞表達水平高，SARS-CoV-2可與ACE2結合進入腎小管細胞，從而引起細胞毒性及腎功能異常，腎衰竭發(fā)生率遠高于SARS，強烈建議及時檢測重型患者腎功能。研究人員還發(fā)現ACE2在睪丸細胞如生精管與間質細胞中均高表達，表明睪丸也是SARS-CoV-2潛在靶點[30]?？祻偷哪行曰颊撸绕涫悄贻p的男性患者可能需要跟進和評估生殖功能。

1.2.3心臟損傷 36例COVID-19重型患者中，16 例(44%)出現了心律不齊[31]。SARS-CoV-2 導致心肌損傷可能與心肌細胞高表達 ACE2 有關，SARS-CoV-2 通過 ACE2 進入并感染細胞，導致心肌細胞直接損傷、缺氧誘導損傷、微血管損傷、內皮細胞脫落、細胞因子/炎癥介導損傷。微血管及內皮損傷的同時，局部炎癥和促凝因子產生，從而導致血栓形成，類似于流行性感冒(流感)后心肌梗死的增加[32]。SUN等[33]認為重型患者免疫系統(tǒng)被過度激活或者失去控制，產生極端的免疫反應，釋放大量細胞因子，造成細胞因子風暴，反過來攻擊宿主，可能是重型患者心肌損傷的機制。炎癥因子進入血液循環(huán)，可分別作用于循環(huán)當中的白細胞、紅細胞、血小板、血管內皮細胞等，繼而產生血小板聚集因子、前列腺素、過氧化物合成酶、白三烯、一氧化氮等等細胞因子，由這些因子作用可使血液中C反應蛋白(CRP)、α2-巨球蛋白以及纖維蛋白原等濃度增加，而白蛋白和轉鐵蛋白降低。其最終結局一方面造成整個心臟大循環(huán)的高排低阻；另一方面導致外周微循環(huán)紊亂，形成外周組織細胞血運血供障礙。研究顯示使用改善心肌能量代謝的藥物可以改善患者癥狀和心臟功能，對于COVID-19患者可能因ARDS或嚴重心肌損傷、心律失常導致的心力衰竭，注射用磷酸肌酸鈉有積極的治療意義，快速供能及保護心肌細胞膜，且抑制細胞內自由基產生。病程早期預防，可顯著減少心肌損傷，改善心臟功能，改善臨床轉歸，另外輔酶Q及維生素C在心肌保護方面也起著重要作用[34]。

1.2.4肝臟損傷 感染SARS病毒的患者出現肝損傷，2015年韓國暴發(fā)的中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)導致患者肝酶升高。這意味著感染這兩種冠狀病毒會導致患者肝功能受損。COVID-19除了呼吸系統(tǒng)癥狀外，還表現出各種程度的肝損傷跡象。一項流行病學研究顯示，99例COVID-19患者中，有43例出現了不同程度的肝功能損傷，其中1例表現為嚴重肝損傷[22]。進一步研究使用兩個獨立隊列的單細胞RNA-seq數據對健康肝臟組織特異性表達ACE2的細胞類型進行了評估，發(fā)現膽管細胞高特異性表達SARS-CoV-2受體ACE2，而肝細胞則表達很低。這些結果表明，COVID-19患者出現的肝損傷可能是SARS-CoV-2直接與ACE2陽性膽管細胞結合導致膽管功能障礙，或是治療藥物引起的毒副作用，而不是SARS-CoV-2直接與肝細胞結合引起[35]。這些結果提示，需要注意患者的肝反應，尤其是與膽管細胞功能有關的肝反應，需要對出現肝功能異常的COVID-19患者進行特別護理。研究表明，甘草甜素具有抗SARS-CoV的作用。它抑制了病毒的吸附和滲透，在病毒吸附期間和之后均有效，鑒于甘草甜素的低毒性，其對SARS的抗病毒作用以及與ACE2的潛在相互作用，值得測試其對抗COVID-19的功效。國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準增加急性藥物性肝損傷為異甘草酸鎂的治療適應證，可用于治療丙氨酸氨基轉移酶(ALT)明顯升高的急性肝細胞型或混合型藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)。同時表示，異甘草酸鎂是唯一明確的DILI治療用藥，最高等級1A類證據；甘草酸二銨腸溶膠囊可用于輕-中度肝損傷型DILI和混合型DILI(2B類證據)[36]。

2 治療

2.1消除病因——抗病毒治療 病毒感染會干擾細胞因子信號傳導并助長細胞因子風暴，而細胞因子風暴在MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2病毒導致的 ARDS 中具有重要作用，針對COVID-19患者的抗病毒治療顯得尤為重要。通過對患者支氣管肺泡灌洗液樣本的RNA測序鑒定出了一種來自冠狀病毒科的新型RNA病毒，對完整病毒基因組(29 903個核苷酸)的系統(tǒng)進化分析表明，該病毒與一組SARS樣冠狀病毒(Betacoronavirus屬，Sarbecovirus亞屬)最相似(89.1%核苷酸相似性)，對SARS-CoV-2基因組序列的初步分析表明，4種SARS-CoV-2酶的催化位點高度保守，與相應的SARS-CoV和MERS-CoV酶具有高度的序列相似性[37]。SARS樣冠狀病毒相關治療藥物包括疫苗、單抗、寡肽和肽分子、干擾素治療及小分子藥物，但是上述藥物和生物制品開發(fā)需要數月到數年。因此，考慮將現有的SARS-CoV和MERS-CoV抗病毒藥物應用于COVID-19是適宜的[38]。

2.1.1廣譜抗病毒藥 以核苷類似物與蛋白酶抑制劑等為代表的廣譜抗病毒藥，主要用于抗艾滋病及抗肝炎病毒。核苷類似物分為已批準的核苷類似物(法匹那韋和利巴韋林)和實驗性核苷類似物(瑞德西韋和加利地西韋)為代表的病毒靶向藥物。目前Favuravavir聯合干擾素-α(CHICTR090029)和巴比妥韋(CHICTR09009554)治療COVID-19的隨機試驗已開展；瑞德西韋可抑制2019-nCoV，2020年1月6日，1例美國COVID-19患者接受瑞德西韋靜脈注射后康復[39]。2020年2月初開展了兩項III期臨床試驗，以評估COVID-19患者靜脈注射瑞德西韋的療效(NCT04252664和NCT04257656)。經批準的蛋白酶抑制藥包括二硫侖、洛匹那韋和利托那韋，據報道洛匹那韋和利托那韋對SARS可能具有活性，也可作為備選方案用于MERS的治療[40]。采用洛匹那韋和利托那韋治療COVID-19患者的臨床試驗(如ChiCTR2000029539)已經開始。達蘆那韋(darunavir，TMC114)是一種人類免疫缺陷病毒(HIV)-1蛋白酶抑制藥，對野生型和多藥耐藥HIV-1菌株均具有有效的抗病毒活性。達蘆那韋由于其高的遺傳屏障和功效被批準用于HIV治療的蛋白酶抑制劑(PI)，專家認為盡管新的抗逆轉錄病毒藥物可能會隨著時間的流逝而出現，但達蘆那韋仍然是受試者的一種有價值的選擇，并在簡化治療方案中發(fā)揮作用[41]。該藥物已獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準，與利托那韋及其他抗逆轉錄病毒藥物聯合用于曾接受抗逆轉錄病毒藥物但療效不佳的HIV-1感染者，鑒于它的安全及有效性，可作為治療COVID-19的潛在藥物之一。宿主靶向藥物有聚乙二醇干擾素α-2a和α-2b已批準用于治療乙型肝炎和丙型肝炎[42]，可用于刺激COVID-19感染患者的先天性抗病毒反應，現已開始干擾素的試驗，例如聚乙二醇干擾素與利巴韋林(ChiCTR2000029387)的抗丙型肝炎病毒組合。相關研究還報道瑞德西韋與α-干擾素，二者通過不同機制發(fā)揮抗病毒作用，因此二者聯合使用或可提高療效。此外，α-干擾素還可抑制感染部位的炎癥反應，因此二者聯用既是對因治療，也是對癥治療[43]。

2.1.2氯喹 氯喹是一種廣泛應用的抗瘧疾和自身免疫性疾病藥物。磷酸氯喹是一種堿性化合物，可抑制SARS及A H5N1體外的復制與傳播[44-46]，其作用機制體現在三方面：可通過提高內吞體pH值抑制細胞對病毒的內吞作用；還可通過抑制SARS-CoV-2與人體細胞ACE2受體的結合，從而抑制病毒的侵入；它可抑制TNF-α和IL-6的產生和釋放，具有免疫調節(jié)作用，可減少免疫病理性損傷。瑞德西韋與氯喹宿主靶向藥物小分子免疫調節(jié)劑在體外可有效控制SARS-CoV-2，提示磷酸氯喹與瑞德西韋可能在體內對SARS-CoV-2也具有較強的抑制作用[47]，由于這些化合物已經在患者中使用并有安全記錄，并且被證明對多種疾病有效，研究者們建議應在COVID-19患者中評估這兩個藥物。

2.1.3抗流感病毒藥物 硝唑尼特被批準用于腹瀉治療，但相關研究提示它可抑制廣泛的甲型和乙型流感病毒，包括甲型流感(pH1N1)和禽流感A(H7N9)以及對神經氨酸酶抑制劑具有抗性的病毒。硝唑尼特還可以抑制多種其他RNA和DNA病毒的復制，包括呼吸道合胞病毒、副流感病毒、冠狀病毒、輪狀病毒、諾如病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、登革熱病毒、黃熱病病毒、日本腦炎病毒和HIV，亦可能是治療COVID-19的潛在研究藥物[48]。體內試驗表明，阿比多爾通過抑制IL-1β、IL-6、IL-12和TNF-α的水平，促進IL-10的表達，但并未顯著影響干擾素-α和干擾素-γ的水平，顯著降低死亡率，減輕病毒引起的肺部損傷和病毒滴度，經體外測試，兩種H1N1病毒對阿比多爾同樣敏感[49]。阿比多爾已被證明可以抑制許多不同家族的病毒，包括正粘病毒12，副粘病毒13，picorna14，bunya15，rhabdo16，reo13，toga17，hepadna18，hepaci11、19-22和floviridae23及寨卡病毒[50]，磷酸氯喹及阿比多爾已被納入我國第六版COVID-19診療方案[51]。

2.2免疫療法——抵抗炎癥因子風暴

2.2.1糖皮質激素 臨床上對于細胞因子風暴尚無特異性治療手段，直接降低細胞因子風暴最常用、最有效的藥物仍是糖皮質激素，是最常用的免疫調節(jié)藥，可調節(jié)免疫活性和減輕各種重大疾病的炎癥[52-53]。由于現有證據的方法存在局限性，糖皮質激素治療仍存在爭議性。世界衛(wèi)生組織關于疑似COVID-19時嚴重急性呼吸道感染臨床管理的指南(于2020年1月28日發(fā)布)建議不要使用皮質類固醇，除非另有說明。

CLARK等[54]指出，臨床證據暫不支持用糖皮質激素治療COVID-19導致的肺損傷，沒有臨床數據表明在治療由RSV、流感病毒、SARS-CoV或MERS-CoV引起的呼吸道感染中，糖皮質激素可帶來效果，但會增加流感患者的死亡率和繼發(fā)感染率，導致SARS-CoV和MERS-CoV的清除受損以及幸存者中糖皮質激素治療的并發(fā)癥增加。沒有明確的證據支持COVID-19感染患者會受益于糖皮質激素治療，而且更可能面臨糖皮質激素治療帶來的風險。因此在非臨床試驗的情況下，糖皮質激素不應該用于治療COVID-19導致的肺損傷或休克。

針對上述觀點，在臨床實踐中，醫(yī)生傾向于危重患者使用糖皮質激素，觀察性研究中存在的選擇性偏倚可能導致了研究中觀察到糖皮質激素治療組患者數增加，認為不確定的臨床證據不應成為COVID-19患者放棄使用的理由[55]。盡管缺乏明確的證據但由于臨床迫切的需求，中國胸科學會的專家們就此制定了專家共識，即《新型冠狀病毒肺炎糖皮質激素使用的建議》[56]。一項回顧性研究發(fā)現，合理的使用糖皮質激素可以降低危重癥SARS患者的死亡率，縮短住院時間，且不會引起繼發(fā)感染及其他并發(fā)癥[57]。最新版診療方案也提出針對重型、危重型患者，可根據患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況，酌情短期內(3～5天)使用糖皮質激素，建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1[55]。然而，值得注意的是，糖皮質激素并不是用得越多越好。一項薈萃分析綜合了來自10個試驗1137例SARS的最新證據顯示，SARS患者中更高的累積劑量和更長的類固醇治療時間更有可能導致骨壞死[58]。

干細胞治療能夠抑制促炎因子過度增加，通過改善微環(huán)境促進內源性修復，從而抑制肺部急性炎癥進展，緩解呼吸窘迫癥狀。已有研究表明間充質干細胞可有效用于 MERS-CoV 的治療[63]。自然殺傷(natural killer，NK) 細胞是一類獨特的免疫細胞，具有靶向癌細胞和與適應性免疫相互作用的能力，研究報道其具有抗SARS-CoV 的能力[64]。同種異體 NK細胞療法(CYNK-001)是一種冷凍保存的同種異體NK細胞治療方法，相關研究在評估其作為治療和預防冠狀病毒的潛在療法。胸腺肽是一種免疫調節(jié)藥物，通過促使T-淋巴細胞成熟，調節(jié)和增強人體細胞免疫功能。目前胸腺肽α1與其他藥物聯合治療的臨床試驗研究已經開始。一種 SARS-CoV 特異性的人單克隆抗體 CR3022 與 SARS-CoV-2具有較強的結合能力(KD 6.3 nmol)，提示其具有治療新冠肺炎的可能[65]。

2.3其他治療藥物及方法 疫苗可用于預防感染或降低疾病嚴重程度，從而有助于疫情的防控。由于疫苗研發(fā)過程涉及病毒毒株分離和選取、體外實驗、動物實驗、臨床試驗和行政審批等程序，因此所需時間較長。目前，SARS-CoV-2部分識別位點已經找到，可用于疫苗研發(fā)[66]。據專家估計疫苗成功研制需要至少 3 個月，甚至可長達 18 個月。

具抗氧化應激作用的中藥有清熱解毒類(連翹、金銀花、魚腥草等)，活血化瘀類(牡丹皮、丹參、桃仁等)，益氣扶正類(黃芪、人參、黨參等)三類。在中醫(yī)理論、臨床應用及藥效機制多層面都具有大量研究文獻支持。其中黃芩、連翹、丹皮、丹參等均已被納入COVID-19的診療方案中。這些中藥在COVID-19 臨床治療中的應用，可能有助于減輕過度的炎癥反應和氧化應激狀態(tài)，從而減輕重型患者的臨床癥狀[67]。除上述藥物，既往研究表明還有其他藥物可能對細胞因子風暴有效，過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑，鞘氨醇-1-磷酸受體1激動劑，環(huán)氧化酶2抑制劑，抗氧化劑，抗腫瘤壞死因子療法，靜脈內免疫球蛋白療法，他汀類藥物和其他潛在的治療策略[68]。

由于缺乏有效的藥物，治療的重點應是對癥支持和呼吸支持。根據病情，COVID-19重型患者可輸注免疫球蛋白G。值得注意的是，早期呼吸支持有助于COVID-19患者疾病恢復和改善預后[69]。SARI疾病如SARS、MERS、新型甲型H1N1、流感病毒性肺炎(pH1N1)等的部分患者可快速進展為急性呼吸衰竭，19%～32%SARS 患者需要住 ICU 接受呼吸支持治療。另外，還有新發(fā)展起來的血液凈化治療措施，對傳統(tǒng)療法沒有反應且威脅生命的情況下，體外膜肺氧合救援技術可作為康復的橋梁[70]。目前，已對新型冠狀病毒感染患者建立一些有效的治療方案，對重型、危重型患者采取多種生命支持手段，高通量氧輔助、無創(chuàng)面罩通氣、小潮氣量肺保護性通氣、體外膜肺氧合等輔助治療都已經取得較好的效果[71]。

3 結束語

很多COVID-19重型患者的死亡是由于細胞因子風暴引起的嚴重并發(fā)癥如ARDS及MODS。 目前臨床上對于細胞因子風暴尚無特異性治療手段，多采用抗病毒、糖皮質激素及靶向免疫療法、中藥等聯合治療。靶向治療，如應用單克隆抗體、核酸適配體或特異的重組蛋白等措施，是未來的治療方向。COVID-19重型、危重型患者治療中積極防治并發(fā)癥及呼吸支持與循環(huán)支持是極為重要的措施。