崔李平

[河南省焦作市第二人民醫(yī)院(河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院)藥學(xué)部，焦作 454001]

肝功能不全指某些病因造成肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷，引起肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞，并使其分泌、合成、代謝、免疫等功能嚴(yán)重障礙，出現(xiàn)黃疸、出血傾向、嚴(yán)重感染、肝腎綜合征、肝性腦病等臨床表現(xiàn)的病理過程或者臨床綜合征。如果損傷比較嚴(yán)重而且廣泛，會(huì)引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、肝功能降低、膽汁形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變[1-2]。合并肝損傷患者藥物代謝必然受到嚴(yán)重影響，此時(shí)藥物生物轉(zhuǎn)化速度下降、血液游離藥物增多，藥效受限且毒性上升[3]。此時(shí)合理用藥尤為重要，筆者回顧我院2017年7月—2018年7月748例肝功能不全住院患者，對(duì)其入院后藥物不合理使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集我院入院時(shí)肝功能不全患者的歸檔病例，納入標(biāo)準(zhǔn)為入院前已發(fā)生肝功能不全(包括原發(fā)疾病為肝功能不全及藥物性肝損傷)的患者，排除住院期間發(fā)生藥物性肝損傷的患者，共748例。其中男476例(63.64%)，女272例(36.36%)，年齡27～90歲。

1.2方法 使用杭州逸耀信息技術(shù)有限公司研發(fā)的逸耀合理用藥管理系統(tǒng)V3.0軟件，以入院診斷為“肝損傷”“肝硬化”“肝癌”“脂肪肝”“肝功能不全”“肝功能異?！薄案文撃[”“肝占位”等關(guān)鍵詞為索引，在醫(yī)院病案工作站中檢索出目標(biāo)病例，記錄患者的姓名、性別、年齡、體質(zhì)量，住院期間肝功能[總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白等]，凝血功能[凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等]，有無腹腔積液黃疸以及入院后用藥情況等。以《國家抗微生物治療指南》(第2版)[4]中肝功能損傷患者抗菌藥物的應(yīng)用，《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》[5]中肝腎功能異常者使用質(zhì)子泵抑制劑的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》(第1版)[6]、 《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》(2015年版)[7]、《馬丁代爾藥物大典》(原著第37版)[8]及《新編藥物學(xué)》(第17版)[9]等相關(guān)藥物藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，《肝功能不全患者治療臨床藥師指導(dǎo)手冊》[10]及相關(guān)疾病診療指南等對(duì)肝功能不全患者的用藥合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用Microsoft Excel 2010軟件計(jì)算不合理用藥類型及藥物類別的累積構(gòu)成比，并分別進(jìn)行帕累托圖繪制分析，根據(jù)累積構(gòu)成比將因素分為主要因素(A要素)、次要因素(B要素)、一般因素(C要素) 3個(gè)類型。根據(jù)美國國家癌癥研究所(NCI)2009年發(fā)布的不良事件呈報(bào)指南(CTCAEv4.02)[11]，按ALT、AST、血清膽紅素水平將肝功能不全患者分為4級(jí)(表1)。

表1 采用生化指標(biāo)劃分肝功能不全的嚴(yán)重程度

2 結(jié)果

2.1不合理用藥類型構(gòu)成比及帕累托圖 748例肝功能不全患者中，173例存在不合理用藥問題，不合理率23.13%。不合理用藥類型方面，用法用量不適宜所占的比例最大，為30.64%；其次為遴選藥物不適宜，為24.28%;療程不適宜亦占有較大比例，為21.39%。上述3種類型構(gòu)成不合理用藥的主要因素，應(yīng)引起臨床醫(yī)師及藥師的足夠重視。見表2、圖1。

表2 不合理用藥類型的構(gòu)成比及因素分型

圖1 不合理用藥類型的帕累托圖

2.2不合理藥物分類的構(gòu)成比及帕累托圖 173例不合理用藥醫(yī)囑共涉及9類藥物，具體種類分布及因素類型見表3，相關(guān)帕累托圖見圖2。

表3 不合理藥物分類的構(gòu)成比及因素分型

圖2 不合理藥物分類的帕累托圖

3 典型病例分析

帕累托圖可以體現(xiàn)帕累托法則，該法則通常稱為80/20原則，以累積構(gòu)成比0～80%的因素為主要因素，記為A類；累積構(gòu)成比80%～90%的因素為次要因素，記為B類；累積構(gòu)成比90%～100%的因素為一般因素，記為C類[12]。通過帕累托圖找出導(dǎo)致不合理用藥的主要因素和次要因素，對(duì)主要因素和次要因素進(jìn)行分析討論，為開展合理用藥提供依據(jù)。帕累托圖分析結(jié)果顯示，導(dǎo)致不合理用藥的主要因素為用法用量不適宜、遴選藥物不適宜及療程不適宜。

3.1用法用量不適宜

3.1.1過度抗凝引起出血 患者，男，72歲。入院診斷：缺血性心肌?。豢焖傩孕姆款潉?dòng)；肝功能不全。醫(yī)囑給予華法林3 mg，po，qd，抗凝治療，入院的第1天INR 1.41，第2天INR1.69，華法林增至4.5 mg，po，qd，第5天患者出現(xiàn)牙齦出血，INR5.12，立即停用華法林，并給予維生素K1注射液5 mg im、凝血酶凍干粉1 000 U+0.9%氯化鈉注射液20 mL含服。分析：該患者為老年患者，一方面老年人各臟器功能低下，另一方面該患者合并肝功能不全，凝血因子的合成和成熟都會(huì)出現(xiàn)障礙，華法林幾乎全部通過肝臟P450酶代謝，肝功能異常時(shí)可能引起肝藥酶合成障礙，影響華法林的代謝，導(dǎo)致華法林消除半衰期延長，華法林抗凝作用增強(qiáng)，導(dǎo)致出血[13]。第8天INR1.66，患者未再有出血現(xiàn)象，臨床藥師建議改用達(dá)比加群酯膠囊110 mg，po，bid，繼續(xù)抗凝，達(dá)比加群酯口服吸收后水解為活性產(chǎn)物達(dá)比加群，這種水解過程不受細(xì)胞色素P450同工酶或其他氧化還原酶影響，可減少因華法林過度抗凝引起的出血的發(fā)生。

3.1.2給藥劑量不適宜 患者，男，57歲。入院診斷：真菌性肺炎；肝功能不全；高血壓病3級(jí)，高危組。血清總膽紅素55 μmol·L-1，ALT 124 U·L-1，AST 131 U·L-1，給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用醋酸卡泊芬凈50 mg，靜脈滴注，qd，抗真菌治療?？ú捶覂糁饕诟蝺?nèi)清除，依據(jù)《國家抗微生物治療指南》(第2版)[4]，肝功能輕度損傷無需調(diào)整劑量，中度損傷維持劑量減至35 mg·d-1，重度損傷可考慮進(jìn)一步減量。該患者屬于中度肝功能不全[5]，推薦在給予首次70 mg負(fù)荷劑量后，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)將本品的劑量調(diào)整為35 mg·d-1為宜。

3.2遴選藥物不適宜 患者，女，55歲。入院診斷：伊曲康唑引起的藥物性肝損傷；膽囊結(jié)石；肝功能不全。血清總膽紅素49 μmol·L-1，ALT 116 U·L-1，AST 128 U·L-1，醫(yī)囑給予注射用還原型谷胱甘肽1.2 g，靜脈滴注，qd；熊去氧膽酸膠囊0.25 mg，po，bid；甘草酸二銨腸溶膠囊0.45 g，tid，po；注射用腺苷蛋氨酸1.0 g，靜脈滴注，qd。大多數(shù)保肝藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，如果同時(shí)應(yīng)用過多保肝藥，會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，使肝功能損傷進(jìn)一步加重，也容易引起藥物之間的相互作用[14]，保肝藥物不可濫用，宜少用為佳。目前認(rèn)為藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制主要有2 種，即直接肝毒性和不良的免疫反應(yīng)[15]。大多數(shù)情況下，藥物性肝損傷由可能造成肝細(xì)胞損傷的藥物直接作用或藥物的活性代謝產(chǎn)物引起[16]，活性代謝產(chǎn)物包括親電子物質(zhì)和自由基等。谷胱甘肽是機(jī)體賴以清除親電子物質(zhì)和自由基的關(guān)鍵成分，因此患者宜選用還原型谷胱甘肽；也可選甘草酸二銨，該藥是中藥甘草有效成分的第3代提取物，具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善功能的作用。建議使用還原性谷胱甘肽和甘草酸二銨即可，醫(yī)生接受建議，經(jīng)過21 d治療，患者肝功能逐漸恢復(fù)正常。

患者，女，60歲。入院診斷：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；子宮附件切除手術(shù)后；肝損傷；高脂血癥。三酰甘油(TG)3.49 mmol·L-1、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)1.53 mmol·L-1、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)3.49 mmol·L-1。醫(yī)囑：非諾貝特緩釋膠囊0.25 g，po，qn。依據(jù)《2014年中國膽固醇教育計(jì)劃血脂異常防治專家建議》[17]，低密度脂蛋白膽固醇升高是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵，在降脂治療中，應(yīng)將LDL-C作為主要干預(yù)靶點(diǎn)，而他汀類藥物是干預(yù)血脂異常的主要藥物。隨機(jī)臨床研究雖然證實(shí)貝特類可降低TG并升高HDL-C，但未能顯著減少受試者主要心血管終點(diǎn)事件與全因死亡率，因此不推薦首選用于血脂異常藥物的干預(yù)，若TG嚴(yán)重升高(≥5.6 mmol·L-1)，為降低急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)，可首選貝特類或煙酸類治療。本例TG未嚴(yán)重升高，患者無他汀類藥物禁忌證，建議首選他汀類藥物調(diào)脂。

3.3療程不適宜 患者，女，66歲。入院診斷：原發(fā)性肝癌介入手術(shù)后；丙型肝炎肝硬化失代償期；肝功能不全；高血壓病3級(jí)，高危組。血清總膽紅素58 μmol ·L-1、血清白蛋白37.1 g·L-1。醫(yī)囑：感冒靈顆粒10 g，po，tid，用藥21 d；人血白蛋白注射液5 g，靜脈滴注，bid，用藥21 d；血栓通注射液175 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，qd，用藥51 d。分析：嚴(yán)重肝腎功能不全者禁用感冒靈顆粒，且長期大量用藥會(huì)導(dǎo)致肝腎功能異常；人血白蛋白注射液治療腎病及肝硬化等慢性白蛋白缺乏癥時(shí)，可每日給予本品5～10 g，直至水腫消失，血清白蛋白含量恢復(fù)正常為止，患者白蛋白已恢復(fù)正常，建議適當(dāng)停止使用；血栓通注射液為中藥制劑，療程2周，可間隔2～3 d，根據(jù)病情需要再繼續(xù)下一個(gè)療程，不建議長期連續(xù)用藥，該患者連續(xù)用藥長達(dá)51 d。

3.4聯(lián)合用藥不適宜 患者，女，64歲，絕經(jīng)年齡52歲。入院診斷：重度骨質(zhì)疏松癥；肝功能不全。骨密度提示腰椎T值-3.0、股骨頸T值-2.7，ALT 107 U·L-1，AST 99 U·L-1。醫(yī)囑：注射用鮭降鈣素50 U+0.9%氯化鈉注射液1.5 mL，ih，qd；鹽酸雷洛昔芬片60 mg，po，qd；唑來磷酸注射液5 mg+0.9%氯化鈉注射液500 mL，靜脈滴注。依據(jù)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療指南》(2017年)[18]，不建議聯(lián)合應(yīng)用相同機(jī)制的藥物。個(gè)別情況為防止快速骨丟失，可考慮兩種骨吸收抑制劑短期聯(lián)合使用，如絕經(jīng)后婦女短期使用小劑量雌/孕激素替代與雷洛昔芬，降鈣素與雙磷酸鹽短期聯(lián)合使用。且依據(jù)雷洛昔芬說明書，絕經(jīng)后的前10年內(nèi)骨丟失明顯加快，雷洛昔芬預(yù)防骨質(zhì)疏松癥適用于絕經(jīng)10年以內(nèi)的婦女。綜合考慮，建議聯(lián)用鮭降鈣素及唑來磷酸即可。

患者，女，61歲 。入院診斷：肝癌；肝功能不全；高血壓病3級(jí)；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。血壓：181/100 mmHg、血清總膽紅素55 μmol·L-1。醫(yī)囑：替米沙坦片40 mg，po，qd；貝那普利片10 mg，po，qd。分析：二者均屬于腎素-血管緊張肽-醛固酮系統(tǒng)抑制劑，依據(jù)《高血壓合理用藥指南》[19]，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑(ARB)聯(lián)用并不優(yōu)于單藥加倍劑量，ESBARI、REIN、COOPERATE研究結(jié)果顯示，與僅適用ACEI或ARB的患者比較，兩藥聯(lián)用者腎衰竭和高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增加1倍以上；更應(yīng)注意的是，聯(lián)用ARB和ACEI的患者中，86%仍發(fā)生蛋白尿或癥狀性左室收縮功能不全；此外，低血壓發(fā)生率也升高。建議聯(lián)用其他類型的降壓藥物。

3.5存在禁忌證用藥 患者，男，42歲。 入院診斷：脂肪肝；肝功能不全；2型糖尿??；高血壓病?？崭寡?.9 mmol·L-1、餐后血糖13.1 mmol·L-1，ALT 161 U·L-1，AST 65 U·L-1。醫(yī)囑給予吡格列酮片15 mg，po，qd，依據(jù)說明書，如患者ALT水平超過正常上限的2.5倍，不應(yīng)用本品治療。而該患者ALT 161 U·L-1(正常值0～40 U·L-1)是正常值上限的4倍。

3.6其他 如頻繁更換用藥品種：患者，女，81歲。 入院診斷：右股骨頸骨折；瓣膜性心臟?。桓喂δ懿蝗?。血清總膽紅素53 μmol·L-1，血清白蛋白30.1 g·L-1，ALT 141 U·L-1，右側(cè)人工股骨頭置換手術(shù)后給予低分子肝素鈉注射液4250 U，ih，qd，用藥6 d，更換為那曲肝素鈣注射液4100 U，ih，qd，用藥3 d，再次更換為依諾肝素鈉注射液4000 U，ih，q12h，用藥5 d。分析：依據(jù)低分子肝素鈉說明書，低分子肝素的相對(duì)分子質(zhì)量和比活可能因生產(chǎn)方法的不同而不同，因此治療過程中不建議更換產(chǎn)品的品牌。而依諾肝素鈉注射液說明書亦指出，由于生產(chǎn)過程、相對(duì)分子質(zhì)量、抗Xa活性及劑量等不同，不同的低分子肝素不可互相替代使用。

4 結(jié)束語

肝功能不全患者作為臨床上常見的特殊群體，肝功能的下降不僅會(huì)對(duì)一些藥物的療效造成影響，同時(shí)也會(huì)增加藥物治療期間的不良反應(yīng)，開展必要的藥學(xué)監(jiān)護(hù)是改善此類患者預(yù)后和提高治療效果的重要方式[20]。肝損傷患者相對(duì)于正常患者而言，在用藥劑量、用藥方式及用藥種類方面均有其特異性，針對(duì)患者的肝損傷程度制定個(gè)性化的藥學(xué)服務(wù)方案十分必要。①通過分析匯總本院肝功能異?；颊卟缓侠碛盟巻栴}，及時(shí)反饋至臨床各科室，避免同類問題再次出現(xiàn)；②臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)肝功能異常患者的審核干預(yù)工作，在參考相關(guān)權(quán)威資料的同時(shí)，密切結(jié)合具體臨床情況，協(xié)助醫(yī)生為患者提供合理的用藥方案；③對(duì)反復(fù)出現(xiàn)的不合理用藥問題上報(bào)醫(yī)務(wù)科，納入科室績效考核，督促醫(yī)生重視合理用藥；④對(duì)患者在用藥期間，采取全程健康教育，涉及藥品的合理應(yīng)用、護(hù)肝常識(shí)、健康保健等方面，提高患者的用藥依從性、自身疾病知曉率等，以實(shí)現(xiàn)對(duì)患者用藥的全程監(jiān)護(hù)；⑤可以通過安裝臨床合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)等軟件，加強(qiáng)臨床用藥的監(jiān)管和干預(yù)。總之臨床藥師參與肝功能不全患者的臨床用藥監(jiān)管，不僅能夠提高患者的治療效果，且能夠使患者在診療費(fèi)用和整體治療體驗(yàn)上獲益，值得提倡。