章必成

腫瘤異質(zhì)性決定了治療多樣性

惡性腫瘤最大的特征莫過于異質(zhì)性。所謂異質(zhì)性，是指腫瘤在生長過程中，經(jīng)過多次分裂增殖，其子細(xì)胞呈現(xiàn)出分子生物學(xué)或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性和預(yù)后等各方面產(chǎn)生差異。

腫瘤異質(zhì)性首先指腫瘤內(nèi)既有致瘤細(xì)胞亞群，也有非致瘤細(xì)胞亞群;同時，既指腫瘤起因于遺傳不穩(wěn)定性，也起因于表觀遺傳不穩(wěn)定性。腫瘤異質(zhì)性可分為瘤間異質(zhì)性和瘤內(nèi)異質(zhì)性兩類，其中前者指不同腫瘤的細(xì)胞之間的基因與表型不同，后者指的是相同腫瘤的不同細(xì)胞之間的基因與表型也不同。其中，瘤內(nèi)異質(zhì)性又有空間異質(zhì)性（相同腫瘤的不同區(qū)域不同）與時間異質(zhì)性（原發(fā)性腫瘤與繼發(fā)性腫瘤不同）之分，還包括細(xì)胞異質(zhì)性、基因異質(zhì)性和對臨床治療的反應(yīng)異質(zhì)性等。

腫瘤異質(zhì)性來自環(huán)境因素分布及作用的不均一性與基因突變的隨機(jī)性。正是因為有環(huán)境因素不均一性的存在，所以才會有腫瘤“微環(huán)境”的說法。基因突變的隨機(jī)性一方面體現(xiàn)在突變位點的多樣性上，另一方面也體現(xiàn)在突變后是否致瘤上。比如，一個細(xì)胞的基因突變可致癌，而另一個細(xì)胞的基因突變后卻不致癌。

腫瘤的異質(zhì)性提示準(zhǔn)確診斷的重要性。首先，依據(jù)單一腫瘤標(biāo)本活檢是不全面的，因其代表不了整塊腫瘤，所以更提倡多點穿刺活檢。第二，以往病理醫(yī)師對腫瘤樣品取材時，常關(guān)注晚期及最壞的瘤組織，而對其他區(qū)域則可能漏檢，因此，建議全部取材。第三，由于基因表達(dá)等生物標(biāo)志物在腫瘤中存在著差異性表達(dá)，所以推薦多種手段（如免疫組化、原位雜交或二代基因測序等）進(jìn)行聯(lián)合檢測。

腫瘤的異質(zhì)性決定了腫瘤治療手段的多樣性。除了放療、手術(shù)等局部治療外，目前還有化療、免疫治療和靶向治療等全身治療手段。由于腫瘤異質(zhì)性的存在，任何一種方法，尤其是全身治療手段的有效率都不是100%;其次，在部分患者身上，某種治療可能導(dǎo)致部分腫瘤細(xì)胞消退，而另外部分的腫瘤可能反而得以生長;第三，部分治療有效的患者僅在某一段時間內(nèi)有療效，然后不久就會出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)。

腫瘤異質(zhì)性的廣泛存在已被證實，但瘤內(nèi)不同克隆亞群間和克隆與微環(huán)境間的生物學(xué)關(guān)系仍不清楚。但可以肯定的是腫瘤是一個非常復(fù)雜的整體，目前的診斷及治療都是不全面的。部分學(xué)者已開始從腫瘤異質(zhì)性方面探索腫瘤的診治，爭取實現(xiàn)精確診斷和精準(zhǔn)治療。

如何實現(xiàn)精準(zhǔn)治療

第一步，需要明確惡性腫瘤的病理。當(dāng)腫瘤患者來到醫(yī)院，我們需要首先明確患者的病變性質(zhì)，即良惡性問題;如果是惡性，還要進(jìn)一步明確具體的病理類型。以肺癌為例，它通常分為小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）;其中NSCLC又包括鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌等類型。SCLC和NSCLC的生物學(xué)行為和預(yù)后完全不同，治療原則和對治療的敏感性也大有差別。在NSCLC中，鱗癌和腺癌在基因突變、腫瘤突變負(fù)荷等方面也有很大的差別，因此治療方案往往有很大的不同。

第二步，需要明確惡性腫瘤的分期。惡性腫瘤通常分為I-IV期，其中I、II-III和IV期基本上對應(yīng)老百姓所說的早、中和晚期。多部位CT、腦磁共振、全身骨掃描和B超通常可用于分期，但我們更推薦的是全身PET-CT+磁共振組合。不同部位、不同分期的腫瘤的治療原則有明顯不同。以NSCLC為例，I期可以選擇直接手術(shù)，其中Ia期患者在術(shù)后無需接受輔助放化療，Ib期患者在術(shù)后根據(jù)有無高危因素決定是否需要接受輔助化療;II期患者一般首選手術(shù)，術(shù)后接受化療;III期患者比較復(fù)雜，需要根據(jù)具體情況具體分析;IV期患者一般沒有手術(shù)機(jī)會，多選擇以化療、靶向治療或免疫治療為基礎(chǔ)的綜合治療。

第三步，需要明確惡性腫瘤的生物標(biāo)志物。通過尋找生物標(biāo)志物以判斷腫瘤的生物學(xué)行為，選擇合適的治療手段，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的一個重要特點。近年來，各種生物標(biāo)志物（包括預(yù)測標(biāo)志物和預(yù)后標(biāo)志物等）已經(jīng)開始用于腫瘤免疫治療的預(yù)后判斷和療效預(yù)測，并收到良好效果。其中預(yù)測標(biāo)志物通常用于預(yù)測特定人群對某種特定手段的療效，可以成為治療的靶點。迄今為止，臨床常用的腫瘤預(yù)測生物標(biāo)志物包括：乳腺癌（HER-2、ER/PR）、結(jié)直腸癌（K-ras）、胃腸道間質(zhì)瘤（c-Kit）、胃癌（HER-2）、NSCLC（EGFR、ALK和Braf等），以及黑色素瘤（Braf）等。

什么樣的鑰匙配什么樣的鎖。在明確了上述三個問題之后，臨床醫(yī)生就可以給每位腫瘤患者制定最合適的個體化治療方案，從而實現(xiàn)精確治療。

部分惡性腫瘤的分型和治療

乳腺癌 ?除了要關(guān)注乳腺癌的分期和具體病理類型之外，根據(jù)ER、PR、Her-2和Ki67等指標(biāo)的表達(dá)差異，乳腺癌又被分為以下4種分子分型。第一種類型叫Luminal A 型。這是乳腺癌最常見的分子亞型，主要分子特征是ER和/或PR（+）、Her-2（-）和Ki67<14%。第二種類型叫Luminal B型。此型包括兩個部分，一部分的特征是ER和/或PR（+）、Her-2（-）和Ki67≥14%，另一部分的特征是ER和/或PR（+）、Her-2（+）。第三種類型叫Her-2過表達(dá)型。主要分子特征是ER（-）、PR（-）和Her-2（+）。第四種類型叫基底細(xì)胞樣型。其分子特征是ER（-）、PR（-）和Her-2（-）。

在治療方案方面，Luminal A型乳腺癌對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)最佳，所以通常只需采用內(nèi)分泌治療即可。Luminal B型對內(nèi)分泌治療仍有效，但是通常必須加用化療;其中針對Her-2表達(dá)陽性的Luminal B型乳腺癌， 在化療和內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上可以加上靶向治療。Her-2過表達(dá)型對內(nèi)分泌治療無效，所以只能選擇化療，并且都是靶向治療的適應(yīng)病例?；准?xì)胞樣型既不適合內(nèi)分泌，也不適合靶向治療，所以只能選擇化療。

大腸癌 ?除了要關(guān)注大腸癌的分期、具體病理類型和具體部位（如左半結(jié)腸、右半結(jié)腸和直腸等）之外，根據(jù)Ras基因突變情況，大腸癌通常分為Ras野生型和突變型。Ras野生型晚期大腸癌患者，在化療的基礎(chǔ)上，既可以聯(lián)合使用西妥昔單抗，也可以聯(lián)合貝伐珠單抗。而Ras突變型晚期大腸癌患者只能選擇化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療。此外，根據(jù)是否存在MMR缺失（微衛(wèi)星穩(wěn)定性），大腸癌又可分為MMR缺失型（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型）和MMR完整型（微衛(wèi)星穩(wěn)定型）。晚期MMR缺失型大腸癌患者，可以單獨使用免疫治療，或者免疫聯(lián)合化療;而MMR穩(wěn)定型大腸癌患者，在一線治療時并不推薦免疫治療，只能選擇化療。

肝癌 ?肝癌目前沒有分子分型，但根據(jù)病理學(xué)可分為肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌等。早期肝癌，無論哪種病理類型，都應(yīng)該選擇手術(shù)，術(shù)后根據(jù)準(zhǔn)確分期和病理情況選擇是否需要進(jìn)行輔助治療。對進(jìn)展期或晚期肝細(xì)胞癌患者，可以首選免疫治療聯(lián)合靶向治療，并輔以合適的局部治療（如肝動脈栓塞治療、消融治療或放療等）;但晚期膽管細(xì)胞癌患者通常只能選擇化療聯(lián)合免疫治療。