吳宙光 王 斌 李守強 陳子民 馮 奇 鄭佳辰

肝母細胞瘤(hepatoblastoma，HB)是1種原發(fā)于肝臟的胚胎性腫瘤，為兒童期最常見的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤(約占8%)。HB好發(fā)于5歲以下兒童，近年來HB發(fā)病率呈上升趨勢[1]。而嬰幼兒患惡性腫瘤后，往往自身機體免疫力相對低下，手術(shù)耐受性差，因此在臨床上手術(shù)切除并發(fā)癥發(fā)生率相對比較高。有研究表明，大多數(shù)嬰幼兒肝母細胞瘤在確診后已失去手術(shù)切除機會[2]。雖然目前HB可以采用全身化療使治療效果有所改善，但對于嬰幼兒采取全身化療所產(chǎn)生的機體損害較大，并容易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)骨髓抑制，加重對身體臟器功能的損傷[3-4]。同時早期的全身化療亦容易增加家長的精神負擔(dān)，家長不易接受。因此，局部化療成為當(dāng)前臨床上較好的治療方式，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)是局部化療常用的方式，改治療可減少患兒機體的損傷，容易被家長接受，療效確切[5]。目前經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)在兒童腫瘤綜合治療中的作用越來越受臨床所重視[6]。本文將通過回顧性研究，探討經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)在嬰幼兒肝母細胞瘤治療中的作用。具體研究如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將我院2014年6月至2018年6月所收治的40例嬰幼兒肝母細胞瘤患兒為研究對象，同時采用隨機分組方法分為對照組與觀察組(對照組患者為Ⅰ期手術(shù)組，觀察組患者為經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合手術(shù)組)，每組各20例。對照組，男性14例，女性6例；年齡為0.3～3.0歲，平均年齡(1.5±0.4)歲；疾病分期，Ⅱ期11例，Ⅲ期9例，分型：胚胎型12例、其他分型為8例；觀察組男性15例，女性5例，年齡為0.2～2.9歲，平均年齡(1.4±0.6)歲，疾病分期，Ⅱ期12例，Ⅲ期8例；分型：胚胎型11例，其他分型9例。對兩組患者的年齡、性別、疾病分期、疾病分型等一般資料進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組具有可比性，同時本研究已通過倫理委員會審核。

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)適應(yīng)證 ①患兒全身情況良好，心肺、腎功能正常，估計可以耐受手術(shù)，同時無明顯黃疸、腹水、雙下肢水腫或肝外轉(zhuǎn)移。②肝功能代償良好，血清總蛋白在60 g/l以上，白蛋白在30 g/l以上，凝血活酶時間經(jīng)糾正不低于50%。③估計病變局限于一肝葉或半肝，而無肝門區(qū)域轉(zhuǎn)移和下腔靜脈侵犯。④估計腫瘤為巨塊型、巨塊衛(wèi)星型或結(jié)節(jié)融合型，腫塊位于肝左葉或靠近右肝下部，向腹腔內(nèi)凸出，邊界清楚。影像學(xué)提示第1、2肝門未受侵犯。

1.2.2 手術(shù)禁忌證 ①嚴重的肝臟病變(肝功能Child-Pugh分級C級，肝硬化、爆發(fā)性肝炎)。②嚴重的門靜脈高壓。③凝血功能障礙、腎功能不全。

1.2.3 術(shù)前準備 詳細了解及收集病史及進行全身體格檢查。手術(shù)前常規(guī)檢查：血尿便常規(guī)、肝腎功能、凝血四項、胸片、心電圖、心臟彩超、CT、MRI等。術(shù)前2～3天靜脈補充維生素，尤其是維生素K，糾正貧血、低蛋白血癥，保肝治療、糾正電解質(zhì)紊亂。對個別因肝功能異常，引起凝血功能障礙者應(yīng)靜脈輸注新鮮冰凍血漿和冷沉淀、凝血因子等進行調(diào)整。常規(guī)術(shù)前禁食，輸液，清理腸道甚至清潔灌腸等。

1.2.4 手術(shù)方法 對照組患兒行Ⅰ期手術(shù)治療，具體如下：對患兒實施全身麻醉常規(guī)入腹，探查腹腔后，首先從肝臟健康組織入手，用電刀或超聲刀進行由淺入深式的逐層切割分離，游離瘤體所在組織后再結(jié)扎并處理血管，如有必要還需進行分塊切除腫瘤。觀察組患兒在治療時，則采用經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合手術(shù)，即需要采用經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)治療后再行手術(shù)。具體如下：對患兒采取全身麻醉，于股動脈處置管后，將導(dǎo)管在超滑動脈導(dǎo)絲的引導(dǎo)下插入到患兒病灶供血部位，定位準確后，置入順鉑與超液化碘油，在行栓塞時使用PVA顆粒，為使病灶所有供血血管均能夠給予良好的栓塞處理，必要時可與明膠海綿條注入供血血管內(nèi)，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)后再對患兒行Ⅰ期手術(shù)治療。最后對兩組患兒的手術(shù)時間、出血量、切除組織重量、圍術(shù)期的創(chuàng)傷應(yīng)激指標、手術(shù)前后的生活質(zhì)量評分用統(tǒng)計學(xué)方法進行比較。

1.2.5 檢測方法 采集兩組患兒術(shù)前和術(shù)后第一天、第三天、第七天空腹靜脈血并進行實驗室檢測，具體方法為將血標本離心，只取血清對其進行創(chuàng)傷應(yīng)激指標檢測，Cor、ACTH、Ang-II、PCT、CRP為所采用的檢測指標，酶聯(lián)免疫法為所采用的檢測方法。

1.3 評價標準

采用ITQOL SF-47量表對兩組患兒治療前以及手術(shù)后第二周、第四周、第六周的生活質(zhì)量進行評估，該量表所涉及的評估問題非常全面，不僅包括了患兒的身體能力與健康狀態(tài)等，還涵蓋了家長和患兒的健康認知，取百分制換算，生存質(zhì)量與分值成正比例關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者手術(shù)時間、出血量及切除組織重量比較

與對照組相比，觀察組的手術(shù)時間明顯縮短、出血量少、切除組織重量輕、創(chuàng)傷應(yīng)激指標水平低，而且生活質(zhì)量評分較高，組間結(jié)果比較差異顯著，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。具體如表1所示。

表1 兩組患兒的手術(shù)時間、出血量、切除組織重量比較

2.2 兩組患者圍術(shù)期的創(chuàng)傷應(yīng)激指標比較

對兩組患兒在治療前的創(chuàng)傷應(yīng)激指標進行統(tǒng)計學(xué)比較，無顯著差異(P>0.05)；而對比觀察組在術(shù)后第一天、第三天、第七天創(chuàng)傷相關(guān)指標水平，均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。具體如表2所示。

表2 兩組患兒在圍手術(shù)期的創(chuàng)傷應(yīng)激指標比較

2.3 兩組患者手術(shù)前后的生活質(zhì)量評分比較

比較兩組患者在手術(shù)前的ITQOL SF-47量表評分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。而相比于對照組，觀察組在術(shù)后第二周、第四周、第六周的ITQOL SF-47量表評分明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。具體如表3所示。

表3 兩組患兒在手術(shù)前后的生存質(zhì)量評分比較

3 討論

肝母細胞瘤，是1種多發(fā)于嬰幼兒時期的胚胎性實體性惡性腫瘤，在兒童肝臟惡性腫瘤中的比例高達79%左右，發(fā)病時間短且惡性度高[7]。在發(fā)病時，患兒腹部處明顯膨隆，上腹部有清晰腫塊并伴隨其他癥狀體征，在肝母細胞瘤晚期患兒腹腔中會出現(xiàn)大量積液，往往伴隨嚴重的腹腔間隙綜合征，患兒病程痛苦，最終可因器官功能衰竭而死亡。目前中晚期肝母細胞瘤在臨床中仍有較高的死亡率。據(jù)統(tǒng)計的相關(guān)臨床治療研究資料顯示，早期進行根治性病灶手術(shù)切除為最佳治療方案[8]。然而，對于嬰幼兒時期的肝母細胞瘤患兒，其往往不僅免疫力低下且機體功能狀態(tài)不佳，加之惡性腫瘤對機體的內(nèi)環(huán)境影響，患兒手術(shù)耐受性普遍較差，一期根治性切除將面臨較高的手術(shù)風(fēng)險。有研究表明，嬰幼兒時期的肝母細胞瘤一期手術(shù)切除率僅為40%左右[9-10]。因此，如何增加嬰幼兒時期的肝母細胞瘤的手術(shù)切除率，提高手術(shù)治療效果，降低手術(shù)風(fēng)險，是臨床急于解決的問題。目前，在根治性手術(shù)治療前，可進行全身化療，以助于縮減瘤體的大小及侵犯的范圍，但對于嬰幼兒時期進行全身化療，目前爭議仍較大，而且在藥物及劑量上仍無統(tǒng)一的標準[11]。近年也有研究表明高強度聚焦超聲治療可為常規(guī)一期手術(shù)無法切除的肝母細胞瘤提供了新的治療手段[2,5-6]。但高強度聚焦超聲是否可同樣用于嬰幼兒，而且其安全性及有效性尚需進一步的評估。

現(xiàn)階段經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)在臨床上主要用于治療巨塊型及彌漫型肝母細胞瘤，隨著介入治療的研究已愈來愈多，操作及治療愈加規(guī)范，目前療效已逐漸被學(xué)界所肯定[12]。與全身化療相比，介入的局部組織化療不僅減少全身化療對健康組織細胞的損傷，同時可在病灶供血血管內(nèi)直接精準的灌注化療藥物，既有效控制了化療藥物對正常組織的損傷，也有效的提高了病灶的藥物濃度。在難以實施一期手術(shù)及姑息治療的病例中，已成為重要的輔助治療方法。目前隨著置管材料及技術(shù)的發(fā)展，即便在小嬰兒甚至新生兒，置管化療栓塞操作成功率已非常高[13]。本研究中，置管最小年齡為2個月，在20例觀察組中，所有病例均置管成功，均達到治療的目的。

在嬰幼兒肝母細胞瘤綜合治療中，患兒的生活質(zhì)量及對損傷的觀察已越來越受臨床重視，生活質(zhì)量不僅能反映出患兒的疾病狀態(tài)，同時也可反映患兒對于手術(shù)的創(chuàng)傷程度以及不適感。對機體總體而言，Cor、ACTH、Ang-II、PCT、CRP等創(chuàng)傷應(yīng)激指標不僅對其神經(jīng)內(nèi)分泌性應(yīng)激反應(yīng)具有重要的評估意義，還可以將炎性應(yīng)激程度進行直觀的反應(yīng)[14]。機體的炎性應(yīng)激在機體創(chuàng)傷所導(dǎo)致疼痛程度較高時，則表現(xiàn)得更為突出。因此，機體應(yīng)激狀態(tài)跟PCT等指標的變化息息相關(guān)，如指標顯著提升，則表明機體異常應(yīng)激狀態(tài)劇烈，機體整體狀態(tài)的不良影響在加劇。有研究表明，全身異常炎性應(yīng)激反應(yīng)是影響快速康復(fù)的獨立危險因素，同時與手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)[15-16]。本研究中，觀察組在術(shù)后的創(chuàng)傷應(yīng)激指標上均優(yōu)于對照組，表明嬰幼兒肝母細胞瘤采取經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)可減少全身應(yīng)激反應(yīng)，有助于減少患兒炎癥反應(yīng)的不適感，有利于術(shù)后的康復(fù)。

本文在嬰幼兒肝母細胞瘤治療中采用了經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)，在術(shù)后對其應(yīng)用價值進行了一定的觀察。結(jié)果顯示，與對照組患兒相比，觀察組患兒采用了經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)后，不僅手術(shù)時間大大縮短、出血量明顯降低，同時還大大降低了肝切除組織重量，上述手術(shù)指標與患兒的創(chuàng)傷程度有密切相關(guān)。因而，與常規(guī)一期手術(shù)治療患兒相比較，其機體創(chuàng)傷應(yīng)激指標表達水平明顯較低，該治療不僅降低了創(chuàng)傷導(dǎo)致的患兒死亡率，而且有利于患兒術(shù)后的康復(fù)。同時，本研究結(jié)果也顯示患兒在術(shù)后的生存質(zhì)量也較高，對于此類手術(shù)患兒，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)所具備的應(yīng)用效果與價值亦較高，有利于患兒術(shù)后快速的康復(fù)。此外，本研究表明經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)的患兒在術(shù)后的生存質(zhì)量也較高，這對其應(yīng)用效果與價值進行了再次肯定，而這可能與有效控制病灶有較大的聯(lián)系，特別對于手術(shù)耐受性較差的患兒，在降低疾病的分級時對外科手術(shù)的切除效果也大大有利。近年來，隨著對腫瘤生物學(xué)特性了解的深入及化療和血管介入治療技術(shù)的進步，現(xiàn)已證實手術(shù)完整地切除腫瘤仍是最重要、最有效的治療手段?，F(xiàn)代治療原則應(yīng)為根治性切除腫瘤，確保肝功能的有效代償，達到治愈或延長生存期提高生存率的目的，本研究中經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)可有效提高小兒肝母細胞瘤的長期存活率。

綜上所述，我們認為在嬰幼兒肝母細胞瘤治療的過程中，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)不僅具有較好的應(yīng)用價值還為手術(shù)治療提供良好的根治基礎(chǔ)，值得在臨床治療中推廣應(yīng)用！