焦曉丹，趙 靖，袁雅冬

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 呼吸與危重癥二科，河北 石家莊 050000)

急性纖維素性機化性肺炎(AFOP)臨床表現(xiàn)酷似急性肺損傷，影像學多表現(xiàn)為機化性肺炎(organizing pneumonia, OP)，組織學特征為肺泡腔內(nèi)“纖維素球”形成。自2002年由Beasley[1]首次描述后，目前全球報道約150余例，隨著自身免疫相關AFOP報道越來越多，發(fā)現(xiàn)AFOP也可能是類風濕關節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(dermatomyositis，DM)等在內(nèi)的自身免疫疾病的一種肺內(nèi)表現(xiàn)形式，也可能是由于其病理表現(xiàn)與OP和彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage, DAD)重疊而被忽視的一種自身免疫相關肺部疾病。現(xiàn)報道1例RA相關AFOP，并結(jié)合相關文獻進行分析。

1 臨床資料

患者，女，63歲, 體重指數(shù)(BMI)30 kg/m2，務農(nóng)，因“發(fā)熱伴胸悶、氣短15 d”疑診肺炎于2018年6月17日入院。查體：體溫38.6 ℃， 呼吸23次/min, 意識清楚, 口唇無發(fā)紺，雙肺呼吸音粗，可聞及少許干濕性啰音。入院前10 d肺CT示右肺上葉滲出影、實變，入院后復查肺CT示肺內(nèi)多發(fā)片狀高密度影，右肺為著，兩側(cè)胸腔少量積液，兩側(cè)胸膜局部增厚，較院外肺CT明顯進展；血氣分析：pH 7.44，二氧化碳分壓(PCO2)31.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，氧分壓(PO2)67 mmHg，堿剩余(Lac)1.0 mmol/L，吸入氧濃度(FiO2) 21%；血常規(guī)(急診)：白細胞(WBC)17.4×109/L，中性粒細胞(NE)% 92.4%；降鈣素原(PCT)：0.26 ng/ml(0～0.04 ng/ml)；C反應蛋白(CRP) 198.00 mg/L；痰培養(yǎng)陰性；D-dimer：0.83 mmol/L(0～0.24 mmol/L)；類風濕因子(RF)：395 U/ml(0～20 U/ml)；抗環(huán)瓜氨酸抗體(抗CCP):1017.64 RU/m；血沉98 mm/h；入院后表現(xiàn)為高熱、咳嗽、氣短，炎癥指標PCT、WBC、CRP等明顯升高，肺CT提示病灶較前明顯增多，并很快出現(xiàn)呼吸衰竭，提示非常見病原體感染，如耐甲氧西林黃色葡萄球菌、結(jié)核、真菌等需除外，住院初始給予哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合乳酸左氧氟沙星抗感染，治療4 d病情無好轉(zhuǎn)，呼吸困難進行性加重，需要面罩吸氧10 L/min，指脈氧90%以上，故抗生素升級為美羅培南，第6 d CT引導下左肺下葉肺組織穿刺活檢，住院第7 d(病理尚未回報)病情惡化，急劇進展，發(fā)熱、呼吸困難、端坐位，面罩吸氧15 L/min，血氧飽和度(SpO2)80%，血氣指血氧分壓(PaO2) 49 mmHg，緊急轉(zhuǎn)RICU無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，吸氣壓14 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，呼氣終末正壓(PEEP)4 cmH2O, FiO2100%，SpO280%～85%，轉(zhuǎn)監(jiān)護室第2 d病理回報肺泡腔內(nèi)纖維素樣滲出，符合AFOP，予甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg 2次/d(5 d)、甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg 1次/d(5 d)，聯(lián)合靜注人免疫球蛋白(0.3/kg)治療，治療7 d后病情才好轉(zhuǎn)，改經(jīng)鼻高流量，住院第9 d氣管鏡檢查氣道內(nèi)大致正常，未見明顯分泌物，肺泡灌洗液細胞學分類：細胞總數(shù)9.0×105/L，巨噬細胞87%，淋巴細胞2%，中性粒細胞5%，嗜酸細胞6%。治療2周復查肺CT示病變吸收好轉(zhuǎn), 出院50 d復查肺CT影像學明顯吸收，醋酸潑尼松片10 mg維持，隨訪2年無復發(fā)停藥。見圖1～3。

2 討 論

最早在2002年韓國學者Chang等[2]發(fā)現(xiàn)6例快速進展型OP(其中特發(fā)4例，繼發(fā)SLE 1例，繼發(fā)RA 1例)，但未進一步探討其急性進展因素及機制，同年，美國學者Beasley等[1]回顧性分析12例快速進展型OP患者病理，發(fā)現(xiàn)該12例患者肺組織病理除了存在OP改變外，還可見肺泡腔內(nèi)典型“纖維素球”形成，自此AFOP的命名正式見于諸文獻。AFOP可為特發(fā)，也可以繼發(fā)于感染、自身免疫性疾病、環(huán)境暴露、藥物不良反應和造血干細胞移植后等[3-4]。

從臨床表現(xiàn)上，AFOP與其他急性肺損傷難以區(qū)分。AFOP的診斷主要依賴病理組織學特征，需要與典型DAD、隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia, COP)、嗜酸性粒細胞肺炎(eosinophil pneumonia, EP)相鑒別[5-6]。AFOP與DAD的區(qū)別在于沒有透明膜形成，而與EP的主要區(qū)別在于沒有明顯的嗜酸性粒細胞浸潤。然而，也有報道指出DAD 和AFOP 組織學形態(tài)可同時存在30% 的病例中，在活檢標本中較難鑒別[4]。曾有學者認為AFOP是DAD晚期，若AFOP是急性肺損傷的晚期病理表現(xiàn)，那為何在AFOP疾病早期首次病理活檢中即出現(xiàn)典型的“纖維球”，故該論點有待于進一步考證。COP 的病理學特征為呼吸性細支氣管、肺泡管和肺泡內(nèi)有疏松結(jié)締組織形成的息肉樣肉芽腫，肺泡內(nèi)幾乎無纖維素球沉積。AFOP 的診斷需要臨床、影像學和病理學檢查密切結(jié)合。本例患者高熱，2周即出現(xiàn)呼吸衰竭，需要呼吸機輔助通氣，雙肺滲出性病變、實變，可見支氣管充氣征，初步診斷重癥肺炎，但強有力廣覆蓋抗生素無效，肺組織病理可見“纖維素球”形成。

RA以關節(jié)的疼痛、變形、及周圍組織腫脹等關節(jié)病為主要的自身免疫性疾病，是最常見的累及肺的結(jié)締組織疾病，其肺部受累的發(fā)生率高達47%；眾所周知，PM/DM相關的間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)一般進展十分迅速，可短時間內(nèi)呼吸衰竭而死亡，而RA-ILD一般起病隱襲，疾病進展緩慢，常見為尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP)和非特異間質(zhì)性肺炎(NSIP)、OP等，急性進展并致命的RA-ILD十分罕見，在AFOP概念提出之前Chang等[2]報道1例RA相關急性進展型OP，導致患者短時間內(nèi)死亡。隨著AFOP概念的提出，AFOP相關個案報道進入密集發(fā)布階段，盡管國內(nèi)外報道AFOP病例數(shù)達150余例，但與自身免疫疾病相關AFOP僅15例，其中包括強直性脊柱炎、抗心磷脂綜合征、抗合成酶綜合征、干燥綜合征、RA、纖維肌痛病、未分類結(jié)締組織病、過敏性肺炎、SLE、PM和原發(fā)性膽汁性肝硬化等[2, 7-17]。其中與RA相關的AFOP僅1例，2018年國內(nèi)黃賢平等[17]報道了1例既往RA病史8年，不規(guī)律口服激素3年，停藥2年，因發(fā)熱、咳痰、氣短12d入院患者，肺CT：雙肺斑片狀滲出、實變伴支氣管充氣征，白細胞正常，經(jīng)美羅培南、莫西沙星、醋酸卡泊芬凈治療無效，經(jīng)皮肺穿刺活檢證實AFOP。本例患者既往否認RA病史，無晨僵、關節(jié)疼痛等癥狀，入院后發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體和RF顯著升高，雖然關節(jié)X片僅僅提示退行性關節(jié)病變，根據(jù)抗CCP抗體和RF是唯一入選2010年美國風濕病學會(ACR)/歐洲風濕病學會(EULAR) RA分類標準血清學標志物的自身免疫性抗體，這一新的分類標準通過關注該病的早期特征來定義該病，故考慮本例是以AFOP為初始表現(xiàn)的RA。綜上我們認識到RA也可能誘發(fā)快速進展并致命的ILD，尤其影像學表現(xiàn)為OP時，AFOP可能是RA活動期或者復發(fā)的一種致命的并發(fā)癥，需要臨床醫(yī)生提高警惕。

值得一提的是，本例患者白細胞高，氣管鏡下并無明顯分泌物，支氣管肺泡灌洗液(BALF)分類：巨噬細胞87%，淋巴細胞2%，中性粒細胞5%，嗜酸細胞6%；關于AFOP血清學指標，一些回顧性研究[18-19]顯示大多數(shù)AFOP患者(約80%)CRP和血沉升高，少數(shù)AFOP患者(約20%)白細胞升高。綜合上述15例自身免疫相關AFOP文獻報道，白細胞升高僅有本例患者，7例患者白細胞正常，其余8例文獻未描述，葡萄牙學者[11]報告的1例原發(fā)性肝硬化繼發(fā)AFOP中，提供了BALF結(jié)果，淋巴細胞62% (CD4/CD8 1.3) 、巨噬細胞20%，嗜酸性粒細胞12%，中性粒細胞5%。故推測淋巴細胞、嗜酸性粒細胞可能參與自身免疫相關AFOP的發(fā)生進展，感染并非直接相關。

AFOP影像學表現(xiàn)無特異性，可表現(xiàn)為雙肺彌漫性、斑片狀分布的實變影、結(jié)節(jié)影、磨玻璃影，伴有支氣管充氣征，與COP相似。本例影像學表現(xiàn)為兩肺斑片狀實變影伴有支氣管充氣征，同時伴有少許胸腔積液，胸腔積液是AFOP比較少見的影像表現(xiàn)。此外，關于AFOP與DAD治療后影像學后遺癥不同，一部分DAD會遺留肺纖維化，如SARS中大約有7%～8%的康復者中出現(xiàn)比較嚴重的肺纖維化后遺癥，但AFOP幾乎未遺留任何后遺癥，這也支持AFOP與DAD可能是兩個相對獨立的病理過程。該患者出院2個月后復查肺CT，病變幾乎完全吸收，且RF、抗CCP抗體均明顯下降，說明自身免疫相關AFOP的預后與原發(fā)病的預后存在相關性。

AFOP 的治療方案主要為激素，激素劑量及療程目前尚無定論。早期應用免疫球蛋白可顯著改善AFOP的預后。自身免疫性疾病的患者可能從免疫抑制療法中獲益[20]，目前推薦建議環(huán)磷酰胺。Hara等[21]的研究已證實血紅素氧合酶-1(HO-1)在AFOP的肺泡內(nèi)纖維蛋白中過度表達，腫瘤壞死因子α(TNF-α)作為誘導HO-1產(chǎn)生的主要因子，其抑制劑對AFOP的有效性還在觀察中[22]。在Gomes等[23]的研究病例中分別有30%和23.1% AFOP接受了氣管插管有創(chuàng)通氣，結(jié)果均死亡，直至Yamamoto等[24]報道了1例急性AFOP插管后經(jīng)激素治療并成功撤機的案例，對既往認為機械通氣是唯一與預后相關的重要參數(shù)的觀點提出質(zhì)疑，并發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后10d內(nèi)開始使用皮質(zhì)類固醇的患者的存活率往往高于未使用皮質(zhì)類固醇的患者(67%比14%，P=0.18)，延遲診斷可能是導致治療反應差的主要因素，這與Arnaud等[25]觀點一致。因此，早期確診并啟用激素治療才是預后的關鍵。

綜上所述，我們描述一例AFOP為初始表現(xiàn)RA，鑒于其進展迅速，應注意鑒別診斷，易誤診為重癥肺炎，早期病理確診十分重要，皮質(zhì)類固醇治療可顯著改善預后。