王大明 謝棟棟 于德新 丁德茂 張志強(qiáng) 劉志奇 孫 偉 李博聞

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科（合肥 230000）

近年來，隨著人口老齡化及生活水平的提高，我國前列腺癌的發(fā)病率和病死率均呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。 由于我國PSA 篩查存在地區(qū)差異， 約70%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是高危進(jìn)展性前列腺癌，甚至是晚期[2]。《2014 版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》 對(duì)高危前列腺癌的定義：PSA ＞20 ng/ml 或臨床分期≥T2c 或Gleason 評(píng)分≥8分[3]。 中國泌尿外科學(xué)會(huì)(CUA)和歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(EUA) 指南均提出手術(shù)應(yīng)作為高危前列腺癌綜合治療的手段之一[3，4]，但有研究指出對(duì)單純接受根治術(shù)的高危前列腺癌患者術(shù)后進(jìn)行跟蹤， 術(shù)后生化復(fù)發(fā)率可達(dá)55%～70%[5]， 因此高危前列腺癌治療可以手術(shù)為核心的包括新輔助治療、術(shù)后輔助治療等綜合性治療，目前國內(nèi)無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)， 治療方式多樣， 本研究回顧性分析2013 年6 月至2017 年9 月于我院行手術(shù)及聯(lián)合輔助治療的高危前列腺癌患者， 探討手術(shù)與各種輔助治療結(jié)合的初期效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

資料和方法

一、一般資料

收集2013 年6 月至2017 年9 月我科前列腺癌患者信息，納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為高危前列腺癌，行腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)，隨訪信息齊全。 排除標(biāo)準(zhǔn)：初始資料不全；腫瘤侵犯直腸、盆壁、骨轉(zhuǎn)移＞3 處或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；隨訪過程中信息不全；隨訪間隔時(shí)間＞3 個(gè)月；隨訪中治療方案更改或外院治療隨訪；生存期小于24 個(gè)月。 根據(jù)納入和排除流程圖（見圖1），共有69 例高危前列腺癌患者納入， 根據(jù)治療方式不同分為腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)加上術(shù)后長(zhǎng)期行內(nèi)分泌治療（radical prostatectomy+adjuvant hormone therapy，RP+AHT） 組37 例、術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療加上腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)及術(shù)后再行內(nèi)分泌治療組（neoadjuvant hormone therapy+radical prostatectomy+adjuvant hormone therapy，NHT+RP+AHT）組21 例、術(shù)前新輔助化療聯(lián)合雄激素剝奪治療加上腹腔鏡前列腺根治術(shù)及術(shù)后再行內(nèi)分泌治 療（neoadjuvant chemohormonal therapy + radical prostatectomy + adjuvant hormone therapy，NCHT+RP+AHT）11 例。

二、治療方法

腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)加上盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，先清掃髂外動(dòng)脈，下至腹股溝內(nèi)環(huán)，上至輸尿管與髂外動(dòng)脈交叉處， 髂外動(dòng)脈與髂外靜脈之間淋巴結(jié)亦清除。 沿髂總動(dòng)脈向下清掃髂內(nèi)動(dòng)脈，清掃閉孔旁淋巴結(jié)，常規(guī)探查骶前、髂總淋巴結(jié)，如術(shù)前影像學(xué)檢查提示或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)髂總、骶前淋巴結(jié)可疑則一并清掃。兩側(cè)清掃的淋巴結(jié)逐個(gè)分離、 標(biāo)記解剖部位并送病理檢查，然后切除前列腺。

內(nèi)分泌治療， 比卡魯胺50 mg 每日1 次口服加上戈舍瑞林3.6 mg 或亮丙瑞林3.75 mg 每月1 次皮下注射或曲譜瑞林3.75mg 每月一次肌注。

新輔助化療聯(lián)合雄激素剝奪治療： 多西他賽（75 mg/m2，靜脈滴注，第1 天）聯(lián)合口服潑尼松（5 mg，每天2 次，第1～21 天）的3 周方案化療，在輸注多西他賽前12、3 和1 h，分別口服地塞米松7.5 mg，同時(shí)接受亮丙瑞林或曲譜潤(rùn)林的雄激素剝奪治療。

三、研究目標(biāo)

主要研究目標(biāo)為PSA 無進(jìn)展生存期（Progressive-free survival，PFS），即從開始前列腺癌治療至進(jìn)展為生化復(fù)發(fā)的時(shí)間， 三組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況（根據(jù)Clavien-Dindo 嚴(yán)重程度分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)）、尿控恢復(fù)情況（每日使用0～1 張尿墊為尿控基本恢復(fù)正常，每日使用2～3 張為輕度尿失禁）、病理切緣、術(shù)前新輔助治療后的病理變化。 住院或門診定期復(fù)查，每1-3 月復(fù)查PSA、睪酮、肝功能等， 每6～12 月復(fù)查超聲、MRI 及骨骼ECT 等，隨訪時(shí)間24～60 月，中位隨訪時(shí)間41 月。

圖1 高危前列腺癌納入、排除及分組流程圖

四、統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，Kolmogorov-Smirnov 方法檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，非正態(tài)分布的資料用M(全距)表示，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用kruskal-wallis 檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)比較， 卡方檢驗(yàn)組間比較采用Bonferroni 校對(duì)檢驗(yàn)，應(yīng)用GraphPad Prism分析PSA 無進(jìn)展生存期，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

三組在年齡、BMI、初始PSA、前列腺體積、Gleason評(píng)分、TNM 分期比較無差異（P＞0.05）。RP+AHT 組術(shù)后AHT 療程21（8-24）次；NHT+RP+AHT 組術(shù)前NHT 療程3（3～8）次，術(shù)后AHT 療 程18（10～24）次；NCHT+RP+AHT 組術(shù)前NCHT 療程4（3-6）次，術(shù)后AHT 療程13（7-18）次。（見表1）

隨訪時(shí)間為24-60 月，RP+AHT 組進(jìn)展為生化復(fù)發(fā)例數(shù)22 例（59.5%），NHT+RP+AHT 組進(jìn)展例數(shù)10例（47.6%），NCHT+RP+AHT 組進(jìn)展例數(shù)6 例（54.5%），PSA 無進(jìn)展生存期及術(shù)后病理示切緣陽性例數(shù)三組比較無差異（P＞0.05）（表2）。 三組患者采用GraphPad Prism 分析PSA 無進(jìn)展生存曲線（圖2），無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.65）。

術(shù)中并發(fā)癥：RP+AHT 組1 例直腸損傷，術(shù)中予以縫合修補(bǔ)， 術(shù)后禁食及腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療后治愈；NCHT+RP+AHT 組1 例術(shù)中大出血，予以輸血400ml。術(shù)后并發(fā)癥Clavien-Dindo 分級(jí)， 三組無IV 級(jí)和V 級(jí)并發(fā)癥，RP+AHT 組：Ⅰ級(jí)6 例（發(fā)熱和疼痛），Ⅱ級(jí)9例（吻合口漏尿4 例、不全性腸梗阻1 例、出血予以輸血1 例、下肢靜脈血栓抗凝治療1 例、淋巴漏1 例、陰囊及下肢水腫1 例）；NHT+RP+AHT 組：Ⅰ級(jí)6 例（發(fā)熱和疼痛），Ⅱ級(jí)3 例（吻合口漏尿2 例、出血予以輸血1 例），Ⅲ級(jí)1 例（1 例患者術(shù)后2 天內(nèi)出現(xiàn)每日尿量約400ml，肌酐進(jìn)行性升高，最高達(dá)532umol/L，診斷為急性腎功能不全，排除藥物毒性和腎前性因素，行CT 檢查示雙腎積水，輸尿管擴(kuò)張，局麻行膀胱鏡檢查示吻合口距離雙側(cè)輸尿管口較近，周圍損傷水腫所致，予以輸尿管置管后好轉(zhuǎn)）；NCHT+RP+AHT 組：Ⅰ級(jí)3 例（發(fā)熱和疼痛），Ⅱ級(jí)2 例（吻合口漏尿），并發(fā)癥發(fā)生率三組無顯著差異（P＞0.05）（表2）。 三組術(shù)后1 月、3 月、6 月尿控恢復(fù)例數(shù)無顯著差別（P＞0.05）（表2），術(shù)后12 月三組患者尿控基本完全恢復(fù)。

NHT+RP+AHT 組術(shù)后病理變化示：1 例微小殘留灶（少量癌細(xì)胞及大量泡沫細(xì)胞），1 例術(shù)前穿刺Gleason 評(píng)分4+4 分， 術(shù)后為4+3 分， 其它未見明顯變化。NCHT+RP+AHT 組術(shù)后病理變化示：2 例術(shù)后病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）大量泡沫細(xì)胞未見癌細(xì)胞，2 例微小殘留灶， 余7 例病理未見明顯變化。

表1 各組一般臨床資料對(duì)比及治療療程

表2 三組術(shù)后臨床指標(biāo)比較

討 論

高危前列腺癌患者在總體生存率和腫瘤特異性生存率方面可以從RP 治療中獲益，根治術(shù)能很好地控制局部原發(fā)腫瘤，以及根據(jù)術(shù)后病理Gleason 評(píng)分及分期采取監(jiān)測(cè)及輔助治療， 而且是決定開展綜合治療方法和時(shí)機(jī)的重要指標(biāo)[6]。 隨著手術(shù)技術(shù)進(jìn)步及輔助治療的發(fā)展， 目前對(duì)于少量骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者可行減瘤性根治性前列腺切除術(shù)（cytoreductive prostatectomy,CRP），可延長(zhǎng)患者的無疾病進(jìn)展生存期和總生存期，同時(shí)手術(shù)并發(fā)癥并未增加[7]。CRP 的目的在于減少腫瘤的負(fù)荷、提高輔助治療效果，減少腫瘤導(dǎo)致的血尿和疼痛等，但不能達(dá)到根治的目的，因此，在選擇病例時(shí)需要進(jìn)行嚴(yán)格的篩選或術(shù)前多學(xué)科討論， 目前CRP 研究的焦點(diǎn)在于少量寡轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者， 對(duì)于骨轉(zhuǎn)移病灶＞5 處、盆腔局部固定無法切除、身體狀態(tài)無法耐受手術(shù)或預(yù)期壽命不長(zhǎng)的患者，均為CRP 的禁忌證，另外無論CRP 還是RP， 盆腔局部應(yīng)盡量予以根治性切除，在不增加并發(fā)癥的同時(shí)，盡量減少切緣陽性率，這樣術(shù)后輔助治療效果最佳[8]。 目前對(duì)于高危前列腺癌不推薦常規(guī)行擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃，雖然有利于病理分期，但Yaxley 等[9]研究中、高危前列腺癌患者接受擴(kuò)大和標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃的治療效果比較， 擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃對(duì)患者的預(yù)后并無顯著改善。 本研究三組在清掃淋巴結(jié)數(shù)目上對(duì)比無差別。

對(duì)于高危前列腺癌輔助治療方法及時(shí)機(jī)的選擇目前有較多爭(zhēng)議，Shelley 等[10]指出根治手術(shù)前的輔助內(nèi)分泌治療可以改善病理結(jié)果， 但不能提高無生化復(fù)發(fā)生存期和總生存期，2016 年EAU、NCCN 指南均不推薦除臨床試驗(yàn)外對(duì)高危前列腺癌患者行術(shù)前NHT[11-12]，但近期Tosco 等[13]研究1170 例單純行RP 和403 例術(shù)前行NHT 再行RP 對(duì)比前列腺癌相關(guān)死亡率， 發(fā)現(xiàn)術(shù)前NHT 能明顯降低前列腺癌患者相關(guān)死亡率，Shintaro等[14]研究指出根治術(shù)前化療能明顯降低高危前列腺癌生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及改善病理。 本研究通過對(duì)比術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療、 單純術(shù)后內(nèi)分泌治療及術(shù)前新輔助化療治療，雖然三組在PSA 無進(jìn)展生存期、術(shù)后病理切緣陽性例數(shù)上無明顯差別，但術(shù)前NHT 或聯(lián)合化療能給分級(jí)、分期較高的患者提供手術(shù)機(jī)會(huì)，可減少切緣陽性及提高切除率，不增加術(shù)后并發(fā)癥及尿失禁的發(fā)生，并出現(xiàn)明確的病理改善， 尤其新輔助化療組2 例患者出現(xiàn)完全病理緩解（pCR），2 例患者術(shù)后病理示微小殘留癌細(xì)胞。 有研究指出激素敏感性前列腺癌為一種高度異質(zhì)性疾病， 在初治階段就已存在雄激素敏感的細(xì)胞克隆和雄激素不敏感的細(xì)胞克隆， 早期化療可以極早地抑制甚至殺滅雄激素受體陰性的細(xì)胞克隆， 降低瘤負(fù)荷，從而使前列腺癌患者遠(yuǎn)期生存獲益[15]。 雖然三組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率無差別， 但RP+AHT 組術(shù)中出現(xiàn)1例直腸損傷， 其它兩組未出現(xiàn)， 對(duì)于瘤體較大， 術(shù)前MRI 檢查示前列腺與直腸分界不清的高危前列腺癌患者，術(shù)前予以新輔助治療待瘤體縮小，無明顯粘連后再行手術(shù)可避免術(shù)中直腸損傷。 對(duì)于術(shù)中膀胱頸口切除較多的，重建吻合時(shí)注意雙側(cè)輸尿管口位置，避免造成輸尿管口損傷，必要時(shí)術(shù)中放置支架管予以標(biāo)記。 本研究中術(shù)前無新輔助治療直接行根治性手術(shù)患者占多數(shù)，無進(jìn)展生存期與其它兩組無差別，除手術(shù)切除率高外，術(shù)后及時(shí)、長(zhǎng)程內(nèi)分泌治療起到重要作用，無論術(shù)前有無輔助治療， 高危前列腺癌術(shù)后即刻予以內(nèi)分泌治療可控制疾病進(jìn)展及轉(zhuǎn)移， 有助于改善高危前列腺癌的預(yù)后[16]。

圖2 三組PSA 無進(jìn)展生存期曲線對(duì)比

目前在高危前列腺癌治療方面，國內(nèi)無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前是否新輔助治療在無進(jìn)展生存期上無明顯差別，可能研究例數(shù)較少，受限于單中心、回顧性研究，造成結(jié)果有所偏倚，需要多中心、大樣本的長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究， 但發(fā)現(xiàn)術(shù)前新輔助治療出現(xiàn)明顯的病理改善，為后期治療提供幫助，延長(zhǎng)總體生存期，內(nèi)分泌治療目前仍為高危前列腺癌治療的基石， 聯(lián)合化療使患者受益明顯，為部分患者提供手術(shù)機(jī)會(huì)，增加手術(shù)切除率及減少切緣陽性， 術(shù)后即刻及長(zhǎng)程的內(nèi)分泌治療有助于控制疾病進(jìn)展。