樊長瑩

關(guān)鍵詞：他唑巴坦;藥物中間體;合成新方法

他唑巴坦的分子式為C10H12N4O5S，化學名稱為3-甲基7-氧代-3-（1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基）-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物，屬于一種典型的合成抗生素藥物，其實質(zhì)為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。他唑巴坦在臨床使用期間通常會與其他抗生素藥物聯(lián)合使用，比如阿莫西林、氨芐西林等[1]。他唑巴坦的實際臨床治療效果較好，且安全性高，隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，關(guān)于他唑巴坦中間體合成的相關(guān)研究也在不斷增加，通過合成研究可不斷優(yōu)化合成路徑，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)加工的技術(shù)發(fā)展。本研究結(jié)合現(xiàn)有文獻報道，對他唑巴坦中間體的合成新方法分析如下。

1 他唑巴坦的常用合成方法分析

目前，他唑巴坦合成中根據(jù)原料不同可分為以下幾種：

1.1 舒巴坦為原料的合成方法

國內(nèi)文獻中有他唑巴坦使用舒巴坦合成的研究分析，其中原料為舒巴坦，整個合成需要經(jīng)過疊氮化、保護、環(huán)合、脫保護等流程，但是該路徑存在明顯的缺點。其一為所使用的舒巴坦來源于6-APA，6-APA到舒巴坦的合成需要經(jīng)歷重氮化、氧化、氫解、脫溴等操作，收率在40.00%左右，致使獲取的舒巴坦原料藥價格貴;其二為直接疊氮化反應(yīng)期間甲基反應(yīng)難度大，造成整個合成可獲取的他唑巴坦產(chǎn)率較低，無法有效實現(xiàn)大規(guī)模的合成。

1.2 青霉素G鉀鹽為原料的合成

早期他舒巴坦合成中有學者以青霉素G鉀鹽為原料，該合成線路是在舒巴坦為原料的合成方法基礎(chǔ)上增加四項化學反應(yīng)。通過增加四項化學反應(yīng)，使得原材料從舒巴坦轉(zhuǎn)化為青霉素G鉀鹽，降低了原材料的費用，但是合成反應(yīng)過程增加，增加危險易爆物質(zhì)，且有副產(chǎn)物形成，總體收率較低，仍然無法達到理想狀態(tài)。

1.3 6-氨基青霉烷酸為原料實施合成

關(guān)于他唑巴坦使用6-氨基青霉烷酸為原料實施合成的研究較多，且較多企業(yè)均選擇6-氨基青霉烷酸為原料進行合成。整個合成過程需要經(jīng)過溴化、氧化、酯化、脫溴等相關(guān)化學反應(yīng)步驟，化學反應(yīng)后可得到中間體。上述化學反應(yīng)階段中有兩種不同的溴化反應(yīng)方法，其一可通過氫溴酸輔助實施單溴化;其二為通過溴素輔助實施雙溴化。現(xiàn)階段雙溴化后再脫掉一個溴的合成路線報道較少[2]。

2 雙溴化后再脫掉一個溴合成路線分析

目前國內(nèi)他唑巴坦中間體合成新方法主要是以他唑巴坦使用6-氨基青霉烷酸（6-APA）為原料，雙溴化后再脫掉一個溴的合成路線，詳細的合成方法如下：

2.1 雙溴化反應(yīng)分析

將300mL二氯甲烷加入到500mL四口瓶中，然后加入27.50g的稀硫酸（33.00%），使其溫度降低到-5-0℃，

溫度合適后將30g溴素加入，分批次將125kg亞硝酸依次加入，然后進行攪拌，同樣溫度需要控制在-5-0℃，加完亞硝酸鈉后需要攪拌10min，30-45min內(nèi)分批次將20g

6-APA加入，完成后溫度在5℃左右，反應(yīng)時間為30min，TCL檢測確保充分反應(yīng)。

2.2 一次脫溴反應(yīng)分析

于2.1雙溴化充分反應(yīng)后，將36g硫代硫酸鈉加入反應(yīng)，使其完成淬滅反應(yīng)，保證溶液表現(xiàn)出白色，靜置30min分層。通過50mL二氯甲烷予以萃取處理。合并萃取后的二氯甲烷相以及分層后的二氯甲烷相。將200mL純凈水加入合并后的二氯甲烷相中，通過20.00%氫氧化鈉溶液（40g）調(diào)節(jié)溶液pH，使其pH大約為8，靜置30min分層。水相20加硫代硫酸鈉固體，20%的氫氧化鈉溶液（5g），攪拌20min。將二氯甲烷150mL，15g稀硫酸（33%）等加入，調(diào)節(jié)pH大約在1.5，靜置30min后分層，對有機相實施下一階段的氧化反應(yīng)。

2.3 氧化反應(yīng)

于2.2獲取有機相后，將0.1g相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨加入其中，溫度控制在20℃，2h內(nèi)滴加40g雙氧水（30%）。滴加完成后，通過TCL檢測，確保整個反應(yīng)較充分，有效發(fā)生化學反應(yīng)后，實施抽濾，此時可獲取75g白色晶體氧化物濕品。

2.4 酯化反應(yīng)

將2.3中獲取的75g白色晶體氧化物濕品置入500mL四口瓶中，然后將乙酸乙酯200mL加入其中，繼續(xù)加入二苯甲酮腙35g。攪拌期間液體溫度控制在0-2℃，加入60g過氧乙酸（20%），具體在2h內(nèi)完成滴加，完成后，通過TCL檢測，保證整個化學反應(yīng)順利完成，充分發(fā)生化學反應(yīng)后，將100g碳酸氫鈉溶液（4%）分多次加入完成3次洗滌。洗滌完成后，有機相的氧化性則通過淀粉碘化鉀實施檢測。檢測后淀粉碘化鉀試紙變藍，說明不滿足要求，需要通過4%碳酸氫鈉溶液重復洗滌，反復檢測后淀粉碘化鉀試紙無變藍，表明有機相無氧化性，對有機相開展減壓蒸餾操作，最終得到136g淡黃色固體。

2.5 二次脫溴反應(yīng)分析

通過四氫呋喃溶劑300mL完成2.4中136g淡黃色固體的溶解，溶解后加入醋酸銨35g。實施攪拌處理，15min內(nèi)將12g鋅粉分批次加入，溫度穩(wěn)定在5℃左右。鋅粉操作完成后實施抽濾，獲取的濾液進一步實施減壓、蒸餾操作，然后可獲取35g淡黃色固體濕品。20mL甲苯加入到上述35g淡黃色固體濕品中，打漿操作，時間30min，抽濾，獲取30g白色固體濕品。白色固體濕品烘3h，溫度在40℃左右，最終獲取26g白色粉末，經(jīng)檢測，其純度超過99.5%。

通過雙溴化后再脫掉一個溴的合成路線報處理，得到了中間體，同其他合成方法相比，有效的提高了目標產(chǎn)物的收率，降低了整個合成期間的成本投入，達到減少投入，增加產(chǎn)出的目的。

3 新型氧化方法（可以考慮將3.2和3.3互換）

他唑巴坦中間體合成中出現(xiàn)了一些新的氧化方法，其中包括：

3.1 雙氧水，六氟異丙醇法

該方法在使用期間，溶劑為六氟異丙醇，氧化劑則選擇30%的雙氧水，通過上述反應(yīng)可形成溴化物，但是六氟異丙醇不僅毒性較大，而且價格貴，不易揮發(fā)，增加回收難度。

3.2 空氣氧化方法

氧化過程中催化劑選擇Fe（NO3）3-FeBr3，溶劑選擇甲腈，氧化劑選擇空氣，室溫條件下將氧化硫醚轉(zhuǎn)化為亞砜，并在他唑巴坦合成中得到應(yīng)用，選擇同樣的氧化劑以及催化劑，溶劑選擇極性非質(zhì)子N，N-二甲基甲酰胺，通過氧化可將2β-溴青霉烷酸二苯甲酯轉(zhuǎn)化為2β-溴青霉烷酸二苯甲酯亞砜，中間不會產(chǎn)生砜這一副產(chǎn)物，總體收率可達到90.00%。與其他氧化方法相比，通過空氣氧化來源廣泛，成本低，收率高，整個反應(yīng)時間較短，也不會產(chǎn)生污染物。但是空氣氧化法使用的N，N-二甲基甲酰胺的沸點達到153℃，因為受到條件限制往往難以除去，造成后續(xù)處理比較麻煩。

3.3 雙氧水，苯酚/三氟苯酚

將苯酚/三氟苯酚作為溶劑，氧化劑選擇雙氧水，該反應(yīng)中可獲取較高的亞砜，整個反應(yīng)的產(chǎn)率可超過95%，反應(yīng)期間也沒有副產(chǎn)物的形成。

4 總結(jié)

他唑巴坦在較多細菌感染治療方面有廣泛應(yīng)用，且有抑酶活性強、毒性低、穩(wěn)定性好等優(yōu)勢，且被認為是一種廣泛應(yīng)用價值的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。不過現(xiàn)階段所使用的不同合成方法存在一定的不足，比如合成程序多且復雜、會產(chǎn)生較多副產(chǎn)物、收率低等。最新研究證實以他唑巴坦使用6-氨基青霉烷酸為原料，通過雙溴化后再脫掉一個溴的合成路線能夠明顯提高收率，但是整個操作過程仍比較繁瑣，因而后續(xù)應(yīng)繼續(xù)對他唑巴坦中間體的合成方法實施研究，兼顧合成過程的簡化以及收率的提高，同時也需要重視新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究。

參考文獻：

[1]魯雅，陳寒松，梁剛鋒，等.他唑巴坦合成路線圖解[J].精細化工中間體，2020，50（01）：8-10.

[2]藍麗娟，葉青.哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉治療慢性支氣管炎的效果觀察[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學，2019，31（12）：1630-1632.