黃斐然，王威，柴云，于明

抑郁是卒中后最常見的情緒障礙之一。根據(jù)《全球疾病負(fù)擔(dān)報告》，卒中與抑郁癥的合并癥被稱為卒中的“雙重負(fù)擔(dān)”，是造成殘疾總損失的主要原因[1]。由于卒中后抑郁(PSD)會降低患者生活質(zhì)量，影響其認(rèn)知和行為以及增加其死亡率，因此有效治療PSD是必要的[2-4]。藥物干預(yù)是抗抑郁治療的一種常見方式，抗抑郁藥主要包括5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)和三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)。已有研究證實，在腦卒中患者的康復(fù)過程中，PSD對運動、認(rèn)知甚至神經(jīng)功能的恢復(fù)有有益的影響；這種影響可能與藥物引起的皮質(zhì)興奮改變、藥物的抗炎作用、血管生成和海馬神經(jīng)生成的增加有關(guān)[5-7]。然而，目前用于治療PSD的藥物種類繁多，其優(yōu)劣尚不明確，且少有相關(guān)網(wǎng)狀薈萃分析?；诖耍疚牟扇』陬l率學(xué)框架的網(wǎng)狀Meta分析對國內(nèi)外報道的PSD藥物治療進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，系統(tǒng)評估不同藥物對PSD患者的療效，為臨床治療提供可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 截至2019年1月，在PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，中文檢索詞包括“卒中”、“抑郁”、“抗抑郁藥物”、“治療”、“隨機(jī)”等，英文檢索詞包括“post-stroke depression”、“antidepressive agents”、“treatment、therapy”等。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究設(shè)計：隨機(jī)對照試驗(RCT)。(2)研究對象：PSD患者，種族、國籍、病程不限。(3)干預(yù)措施：治療組采用各類抗抑郁藥物單一治療，對照組采用安慰劑對照；或各類抗抑郁藥物單一治療之間的比較。(4)結(jié)局指標(biāo)：漢密爾頓抑郁量表(HAMD)。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非中、英文文獻(xiàn)；(2)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(3)聯(lián)合使用兩種或以上不同種類抗抑郁藥物；(4)未使用HAMD量表的研究。

1.3 資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評估 由兩位作者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取并交叉核對，若有分歧則與第三位作者協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括：(1)納入研究的基本信息：第一作者姓名、發(fā)表年份等；(2)研究對象的基線特征：各組樣本量、年齡等；(3)干預(yù)措施：抗抑郁藥類型和療程等；(4)結(jié)局指標(biāo)：HAMD評分。由兩位作者按照《Cochrane手冊5.1.0》推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的RCT研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用基于頻率框架的Stata 14.2進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。HAMD評分采用均屬差(MD)及其95%CI為效應(yīng)量指標(biāo)。一致性檢驗采用節(jié)點拆分模型判斷，P<0.05說明直接比較結(jié)果與間接比較結(jié)果不一致。通過使用累積排序概率圖下面積(SUCRA)對每個干預(yù)措施進(jìn)行排序，面積越大干預(yù)效果越優(yōu)。通過繪制比較-校正漏斗圖識別是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 文獻(xiàn)篩選流程見圖1。初檢得到文獻(xiàn)1 849篇，利用EndNote軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)1 080篇，通過閱讀題目和摘要后排除非臨床研究、與PSD無關(guān)及對PSD預(yù)防進(jìn)行干預(yù)的文獻(xiàn)686篇，初篩得到可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的83篇文獻(xiàn)。閱讀全文，進(jìn)一步按納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，排除研究對象不符合標(biāo)準(zhǔn)5篇，干預(yù)措施未和安慰劑對照7篇，結(jié)局測量指標(biāo)評價未使用HAMD量表9篇，最終納入32篇文獻(xiàn)[8-39]，其中23篇為中文，9篇為英文，共2 644例PSD患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征文獻(xiàn)年份例數(shù)干預(yù)方式干預(yù)組/對照組(例)隨訪時間抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)Lipsey等[8]198439去甲替林/安慰劑17/226周DSMⅢAndersen等[9]199566舍曲林/安慰劑33/6316周DSMⅢGonzalez-Torrecillas等[10]199548去甲替林/氟西汀/安慰劑11/26/116周RDSRobinson等[11]200056去甲替林/氟西汀/安慰劑16/23/1712周DSM-ⅣKimura等[12]200047去甲替林/安慰劑21/2612周DSM-ⅣFruehwald等[13]200354氟西汀/安慰劑28/2618個月NRKimura等[14]200327去甲替林/安慰劑21/2612周DSM-Ⅳ葉蘭仙等[15]200690帕羅西汀/丙米嗪/安慰劑30/30/3012周NRLi等[16]2008150氟西汀/傳統(tǒng)療法/安慰劑60/60/308周NR伏強(qiáng)等[17]201680依地普侖/安慰劑40/4030dNR李得祥[18]2013105文拉法辛/安慰劑55/5012周SDS潘苗等[19]201053文拉法辛/安慰劑26/2712周DSM-Ⅳ李秀艷等[20]2018128黛力新/安慰劑64/646個月CCMD-3張宸豪等[21]2014106傳統(tǒng)療法/安慰劑53/536個月CCMD-3周洋等[22]201390傳統(tǒng)療法/安慰劑45/454周CCMD-3李繼等[23]2017126依地普侖/安慰劑64/6224周CCMD-3羅小丹等[24]201574依地普侖/安慰劑39/353個月DSM-Ⅳ王俊峰[25]2014136依地普侖/安慰劑68/6812周CCMD-3楊愛賢等[26]200644依地普侖/安慰劑23/216周NR羅方接等[27]201580氟西汀/安慰劑40/4010周SDS楊曉國等[28]200980氟西汀/安慰劑40/406周NR高秀娟等[29]200786氟西汀/安慰劑43/436周NR黃興漢[30]200280氟西汀/安慰劑40/404周CCMD-2王國勇[31]200848氟西汀/安慰劑24/248周CCMD-2曾明[32]200686氟西汀/安慰劑45/418周NR曾志金[33]201168文拉法辛/安慰劑34/3412周NR黃輝[34]201436文拉法辛/安慰劑18/188周NR劉娟[35]201463黛力新/安慰劑32/316個月NR管得寧等[36]2005218帕羅西汀/安慰劑114/1044周SDS李兆杰[37]200786帕羅西汀/安慰劑44/428周NR王憲偉[38]2009110帕羅西汀/安慰劑55/558周SDS劉文靜等[39]200984傳統(tǒng)治療/安慰劑42/4212周NR 注:DSM-Ⅳ:精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊第四版;CCMD:中國精神障礙分類;SDS:抑郁自評量表;NR:未報道

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價 納入的32篇研究有25篇提出隨機(jī)分配，但這25個研究中有13個研究未實施盲法。32個研究中22篇實行分配隱藏情況，余未提及。32個研究中僅有一篇未提及選擇性報告，余31個研究均避免了選擇性報告結(jié)果。30個研究的數(shù)據(jù)完整性良好。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險分析見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險分析文獻(xiàn)年份隨機(jī)序列產(chǎn)生分配隱藏患者盲法測量者盲法結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不全選擇性報告結(jié)果其他偏倚Lipsey等[8]1984低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險Andersen等[9]1995低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險Gonzalez-Torrecillas等[10]1995低風(fēng)險不能確定不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險Robinson等[11]2000不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險高風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險Kimura等[12]2000不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定Fruehwald等[13]2003低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險Kimura等[14]2003不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險不能確定葉蘭仙等[15]2006不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險Li等[16]2008低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險伏強(qiáng)等[17]2016低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險李得祥[18]2013低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險潘苗等[19]2010低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險李秀艷等[20]2018不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險張宸豪等[21]2014低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險周洋等[22]2013不能確定低風(fēng)險不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定李繼等[23]2017不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險羅小丹等[24]2015低風(fēng)險不能確定不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險王俊峰[25]2014低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險高風(fēng)險a楊愛賢等[26]2006低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險羅方接等[27]2015低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險楊曉國等[28]2009低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險高秀娟等[29]2007低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險黃興漢[30]2002低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險王國勇[31]2008低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險曾明[32]2006低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險曾志金[33]2011低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險黃輝[34]2014低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險劉娟[35]2014低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險管得寧等[36]2005低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險高風(fēng)險低風(fēng)險李兆杰[37]2007低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險王憲偉[38]2009低風(fēng)險低風(fēng)險不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險劉文靜等[39]2009低風(fēng)險不能確定不能確定不能確定低風(fēng)險低風(fēng)險低風(fēng)險 注:a患者基本情況調(diào)查人數(shù)和總?cè)藬?shù)不符

2.3 網(wǎng)狀Meta分析

2.3.1 網(wǎng)狀Meta結(jié)果 本研究涉及到9種干預(yù)措施，包括去甲替林、舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、丙米嗪、傳統(tǒng)療法、依地普侖、文拉法辛、黛力新，共構(gòu)成12對直接比較(圖2)。網(wǎng)狀Meta結(jié)果見表3。與安慰劑比較，帕羅西汀(MD=9.34，95%CI：4.39～14.29)、氟西汀(MD=8.63，95%CI：5.51～11.75)、丙米嗪(MD=9.41，95%CI：0.12～18.70)、去甲替林(MD=8.54，95%CI：4.14～12.94)、文拉法辛(MD=6.97，95%CI：2.04～11.90)、傳統(tǒng)療法(MD=6.40，95%CI：1.70～11.11)、依地普侖(MD=6.32，95%CI：1.91～10.73)降低HAMD評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，舍曲林、黛力新差異無統(tǒng)計學(xué)意義。帕羅西汀治療PSD較氟西汀(MD=0.71，95%CI：-5.14～6.56)、丙米嗪(MD=0.07，95%CI：-9.38～9.25)、去甲替林(MD=0.80，95%CI：-5.82～7.42)、文拉法辛(MD=2.37，95%CI：-4.61～9.36)、傳統(tǒng)療法(MD=2.94，95%CI：-3.89～9.77)、依地普侖(MD=3.02，95%CI：-3.61～9.65)、舍曲林(MD=6.14，95%CI：-4.98～17.26)和黛力新(MD=6.37，95%CI：-2.11～14.86)存在優(yōu)勢，但不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 網(wǎng)狀Meta分析圖

2.3.2 一致性檢驗 節(jié)點拆分模型結(jié)果顯示，P>0.05，說明直接比較與間接比較結(jié)果一致。

2.4 累積排序概率圖排序結(jié)果 見圖3。累積排序概率圖顯示，抗抑郁藥物對PSD治療效果從優(yōu)到差依次為帕羅西汀、氟西汀、丙米嗪、去甲替林、文拉法辛、傳統(tǒng)療法、依地普侖、舍曲林、黛力新。

圖3 干預(yù)措施 SUCRA 治療效果排序圖

2.5 發(fā)表偏倚 見圖4。納入的研究基本在漏斗圖的兩側(cè)對稱分布，當(dāng)前研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

表3 不同藥物對HAMD的影響[MD(95%CI)]帕羅西汀0.71(-5.14,6.56)氟西汀0.07(-9.38,9.25)0.78(-10.58,9.02)丙米嗪0.80(-5.82,7.42)0.09(-4.89,5.07)0.87(-9.41,11.15)去甲替林2.37(-4.61,9.36)1.66(-4.17,7.50)2.44(-8.08,12.96)1.57(-5.03,8.18)文拉法辛2.94(-3.89,9.77)2.23(-3.14,7.60)3.00(-7.41,13.42)2.14(-4.25,8.52)0.56(-6.25,7.38)傳統(tǒng)療法3.02(-3.61,9.65)2.31(-3.09,7.72)3.09(-7.19,13.38)2.22(-4.01,8.45)0.65(-5.96,7.26)0.09(-6.36,6.53)依地普侖6.14(-4.98,17.26)5.43(-5.01,15.87)6.21(-7.41,19.83)5.34(-5.55,16.23)3.77(-7.34,14.88)3.20(-7.81,14.22)3.12(-7.77,14.01)舍曲林6.37(-2.11,14.86)5.67(-1.89,13.23)6.44(-5.12,18.01)5.57(-2.60,13.75)4.00(-4.47,12.47)3.44(-4.90,11.78)3.35(-4.82,11.53)0.23(-11.87,12.34)黛力新9.34(4.39,14.29)8.63(5.51,11.75)9.41(0.12,18.70)8.54(4.14,12.94)6.97(2.04,11.90)6.40(1.70,11.11)6.32(1.91,10.73)3.20(-6.76,13.16)2.97(-3.92,9.85)安慰劑

圖4 發(fā)表偏倚的評估-校正比較漏斗圖

3 討 論

PSD是指發(fā)生在腦卒中后，以持續(xù)心境低落、興趣減退為主的情緒障礙，或有明顯的軀體癥狀，甚至有自殺傾向，是卒中后常見的并發(fā)癥之一[40-42]。研究表明，31%的卒中幸存者在腦血管意外五年后出現(xiàn)抑郁癥狀[43]。PSD患者在治療過程中常出現(xiàn)康復(fù)訓(xùn)練依從性差、身體及認(rèn)知功能康復(fù)欠佳、卒中復(fù)發(fā)率高、自殺傾向等問題[4,44-47]。PSD的發(fā)病機(jī)制與一般的抑郁不同，可能由腦損傷直接引起，也可能由損傷后的低落心境間接引起[48]。有證據(jù)表明，卒中幸存者抑郁發(fā)生率要高于普通人群[49]，甚至高于同級別損傷人群[50]。PSD常伴有糖尿病、高血壓、冠心病等主要并發(fā)癥，這些都會增加卒中復(fù)發(fā)和死亡的危險因素[4]。有卒中病史的患者需要定期評估抑郁癥狀，但PSD缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，患者往往未得到充分診治，在日常工作中也很少被視為并發(fā)癥[40]。有效治療抑郁癥狀可以潛在降低卒中的復(fù)發(fā)，并降低死亡率。遺憾的是，不恰當(dāng)?shù)氖褂每挂钟羲幬锟赡茉黾铀劳雎蔥51-52]，因此本研究采用網(wǎng)狀Meta分析對PSD藥物進(jìn)行總結(jié)。

本研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，去甲替林、氟西汀、帕羅西汀、丙米嗪、傳統(tǒng)療法和依地普侖可以顯著降低PSD患者的HAMD評分，而舍曲林和黛力新療效不明顯。作為較早被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床的SSRI類抗焦慮藥物，帕羅西汀的療效最優(yōu)。與其他SSRIs(如舍曲林、依地普侖)相比，給予帕羅西汀常規(guī)劑量不僅可以選擇性地抑制5-HT轉(zhuǎn)運體，阻斷突觸前膜對5-HT的再攝取，延長和增加5-HT的作用[53-54]，還可以微弱的抑制腎上腺素再攝取，從而治療抑郁。帕羅西汀治療抑郁的療效已被相關(guān)臨床研究證實[55]，對PSD也是如此[56]。黛力新在臨床輕中度抑郁患者中已有應(yīng)用，但對PSD療效不佳。有研究表明，在患有抑郁癥和其他精神障礙的兒童、青少年和青年中，與安慰劑相比，舍曲林增加了產(chǎn)生自殺想法和實施自殺行為(自殺意念、行為)的風(fēng)險[57]。這需要臨床醫(yī)生在使用舍曲林治療PSD時謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊。本研究顯示，去甲替林、氟西汀、帕羅西汀、丙米嗪、傳統(tǒng)療法(烏靈膠囊、神靈顆粒等)和依地普侖與安慰劑相比也是相對有效的，且在臨床上應(yīng)用也較為廣泛。

本研究有一定的局限性：(1)由于納入研究的限制，未能提取足夠的數(shù)據(jù)評價不同抗抑郁藥對PSD的遠(yuǎn)期療效；(2)納入研究中部分研究樣本量較小，可能導(dǎo)致偏倚和異質(zhì)性；(3)未能提取足夠的數(shù)據(jù)評估不同抗抑郁藥的安全性。

綜上所述，本研究納入的9種抗抑郁藥對PSD具有顯著療效，但大部分抗抑郁藥的差異不顯著。根據(jù)排序結(jié)果及SUCRA值，帕羅西汀在治療PSD的療效最具優(yōu)勢。然而，本研究結(jié)論仍需開展高質(zhì)量、大樣本的RCT進(jìn)一步驗證帕羅西汀的療效?；诒狙芯康陌l(fā)現(xiàn)，建議未來研究應(yīng)注意：(1)開展更多不同抗抑郁藥直接比較的RCT；(2)進(jìn)行更長遠(yuǎn)的隨訪時間，以評估不同抗抑郁藥的遠(yuǎn)期療效。