張敏，朱紅燦，劉金玲，祝清勇，王天舒，高萌

帕金森病(PD)是一種病因不明的CNS退行性疾病[1]，主要影響黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元[2-3]，其發(fā)病率和患病率隨年齡增長而增加。到目前為止，左旋多巴(LD)依然是控制PD運動癥狀最基本且最有效的藥物[4-5]。劑末現(xiàn)象(WO)是由LD引起的早期較常見的運動并發(fā)癥，定義為在給予預(yù)定劑量的LD之前運動及非運動癥狀的可預(yù)測復(fù)發(fā)。為了盡可能推遲WO的發(fā)生，闡明其潛在風(fēng)險因素至關(guān)重要。本研究通過分析可能的因素，篩選出與WO相關(guān)的獨立危險因素，以便為臨床中實施個性化治療、降低WO發(fā)生率提供有用信息。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2017年1月至2018年12月入住我院的原發(fā)性PD患者149例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際運動障礙協(xié)會(MDS)最新標(biāo)準(zhǔn)診斷；(2)服用LD≥1個月，且有效。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)其他疾病或者因素所致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征；(2)伴有嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙或合并其他精神類疾病不能配合問卷調(diào)查及檢查的患者；(3)伴有較嚴(yán)重的全身性疾病或曾行腦深部電刺激術(shù)(DBS)者?；颊咴谘芯壳熬炇饡嬷橥鈺?。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 所有患者于入院后由?？漆t(yī)師進(jìn)行詳細(xì)的資料采集、神經(jīng)系統(tǒng)檢查及量表評估。采用劑末現(xiàn)象-9項問卷(WOQ-9)對患者進(jìn)行測評，依據(jù)臨床WO定義(每天規(guī)律服用有效劑量的LD至少3次，PD癥狀緩解的時間<4 h)將WOQ-9(+)患者劃分為臨床WO(+)及臨床WO(-)患者，詳細(xì)記錄患者的一般情況(性別、發(fā)病年齡)、疾病概況(評估時疾病持續(xù)時間、疾病嚴(yán)重程度)及治療概況(發(fā)病至啟動LD的時間、LD治療時間、LD起初劑量、LD終末劑量、是否聯(lián)合應(yīng)用多巴胺受體激動劑)。于“關(guān)期”采用統(tǒng)一PD評定量表Ⅲ(UPDRSⅢ)評價患者病情嚴(yán)重程度，若不伴開關(guān)現(xiàn)象則在患者停藥12 h后進(jìn)行評估。

2 結(jié) 果

2.1 分組情況及組間臨床資料比較 根據(jù)WOQ-9評分，113例(75.8%)患者為WOQ-9(+)，其中臨床WO(+)組69例(61.1%)，臨床WO(-)組44例(38.9%)。與臨床WO(-)組相比，臨床WO(+)組發(fā)病年齡顯著降低，疾病持續(xù)時間、LD治療時間、UPDRSⅢ評分、LD初始劑量及終末劑量均顯著升高(均P<0.01)。兩組患者性別、發(fā)病至啟動LD的時間、使用多巴胺受體激動劑比率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表1)。

表1 臨床WO(+)組與臨床WO(-)組臨床資料的比較[x±s,M(IQR)]組別例數(shù)男性(例,%)發(fā)病年齡(歲,x±s)疾病持續(xù)時間[年,M(IQR)]發(fā)病至啟動LD時間[年,M(IQR)]LD治療時間[年,M(IQR)]臨床WO(+)組6931(44.9)56.99±7.307.0(2.0)1.0(1.5)6.0(2.5)臨床WO(-)組4422(50.0)62.61±3.365.0(2.0)1.0(1.5)3.0(2.0)P值0.5980.0000.0000.8230.000組別LD初始劑量[mg/d,M(IQR)]LD終末劑量[mg/d,M(IQR)]UPDRSⅢ(分,x±s)使用多巴胺受體激動劑(例,%)臨床WO(+)組69187.5(125.0)468.7(156.3)26.45±5.7033(47.8)臨床WO(-)組44125.0(62.5)281.3(125.0)16.32±4.4025(56.8)P值0.0010.0000.0000.351

2.2 WO相關(guān)因素分析 見表2、表3。將組間有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)行單因素回歸分析，發(fā)病年齡、疾病持續(xù)時間、LD治療時間、LD初始及終末劑量、UPDRSⅢ評分均與WO相關(guān)(均P<0.01)。上述有意義的指標(biāo)采用多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步排除混雜因素的影響，結(jié)果顯示，發(fā)病年齡、LD終末劑量、UPDRSⅢ評分為WO的獨立危險因素(均P<0.01)。

表2 單因素Logistic回歸分析項目回歸系數(shù)(β)OR值95%CIP值發(fā)病年齡-0.166 0.8470.781～0.9190.000疾病持續(xù)時間0.8512.3411.674～3.2730.000LD治療時間1.0102.7451.898～3.9680.000LD初始劑量0.0091.0091.003～1.0140.002LD終末劑量0.0181.0181.011～1.0250.000UPDRSⅢ評分0.3361.3991.248～1.5680.000

表3 多因素Logistic回歸分析項目回歸系數(shù)(β)OR值95%CIP值發(fā)病年齡-0.188 0.8280.735～0.9340.002LD終末劑量0.0161.0161.001～1.0320.037UPDRSⅢ評分0.3631.4381.137～1.8180.002

2.3 獨立危險因素的ROC曲線分析 見表4。采用ROC曲線分析獨立危險因素對WO的預(yù)測價值顯示，UPDRSⅢ評分、LD終末劑量可較好預(yù)測WO的發(fā)生。UPDRSⅢ評分的準(zhǔn)確性(曲線下面積0.913)及靈敏性(85.5%)最高，起病年齡的特異最高(97.7%)。

表4 ROC曲線分析結(jié)果項目靈敏性(%)特異性(%)約登指數(shù)(%)曲線下面積UPDRSⅢ評分85.586.471.90.913LD終末劑量76.884.160.90.883發(fā)病年齡4.397.72.00.257

2.4 獨立預(yù)測因子的Kaplan-Meier生存分析 隨著LD治療時間的延長，WO發(fā)生的風(fēng)險隨之增加(P=0.008)(圖1)；本組20%～70%的患者在LD治療4～6年后經(jīng)歷了WO。利用log-rank檢驗對發(fā)病年齡及LD分層分析后研究目標(biāo)因素對WO發(fā)生的影響，結(jié)果顯示，發(fā)病年齡的早晚(分為早發(fā)型<50歲、晚發(fā)型≥50歲)與WO關(guān)聯(lián)不大(P=0.565)(圖2)，而每日接受LD治療劑量超過400 mg的PD患者WO發(fā)生風(fēng)險顯著增加(P<0.001)(圖3)。

圖1 Kaplan-Meier生存分析

圖2 Kaplan-Meier生存分析

圖3 Kaplan-Meier生存分析

3 討 論

目前為止，運動并發(fā)癥依然是PD患者管理過程中最具挑戰(zhàn)性的難題，而WO又是PD早期較常見的運動并發(fā)癥。雖然確切的發(fā)病機制尚不清楚，但目前較公認(rèn)的觀點認(rèn)為并發(fā)癥與疾病自身的病理改變及外源性LD類藥物對紋狀體突觸后膜相關(guān)受體的非生理性脈沖樣刺激有關(guān)。眾所周知，WO會導(dǎo)致生活質(zhì)量降低[6]，因此研究WO潛在風(fēng)險因素具有很大的現(xiàn)實意義，可以在疾病早期采取相應(yīng)的干預(yù)措施，從而推遲或延緩WO的發(fā)生。

國內(nèi)外研究資料顯示，約20%～70%的患者存在WO[7-8]。本研究中75.8%的PD患者存在WO，其中61.1%的患者符合臨床WO定義。本研究還發(fā)現(xiàn)，臨床WO(+)組有較低的發(fā)病年齡、較長的疾病持續(xù)時間、較高的UPDRSⅢ評分、較長時間應(yīng)用LD藥物、較高劑量的LD起始劑量及終末劑量，而臨床WO與性別、發(fā)病至啟動LD時間無關(guān)。多因素回歸分析顯示，臨床WO的獨立危險因素為發(fā)病年齡、UPDRSⅢ評分、LD終末劑量。

有研究顯示，發(fā)病年齡較低是WO的危險因素[9-11]。本研究通過對發(fā)病年齡進(jìn)行單因素及多因素回歸分析證實，發(fā)病年齡較低是臨床WO的獨立危險因素。Ferguson等[12]通過66例尸檢證實了早發(fā)型PD患者(發(fā)病年齡<50歲)比晚發(fā)型PD患者(發(fā)病年齡≥50歲)的WO累積發(fā)生率高。但是本研究將起病年齡進(jìn)行相同分層后，采用生存分析log-rank檢驗未發(fā)現(xiàn)兩者具有相關(guān)性。分析原因可能為本研究是回顧性分析，數(shù)據(jù)具有一定的局限性，因此尚需更多有關(guān)發(fā)病年齡的薈萃分析研究來探索兩者的關(guān)系。本研究中，40～49歲發(fā)病的患者使用LD治療4～6年后幾乎全部發(fā)生WO，納入研究的29例50～59歲患者治療相同療程后有20例發(fā)生WO，其發(fā)生率為68.9%，而70例60～69歲的患者治療相同療程后有23例發(fā)生WO，其發(fā)生率則降至32.8%。因此，對較年輕PD患者需綜合評估多種風(fēng)險，謹(jǐn)慎啟動LD治療。

本研究未發(fā)現(xiàn)PD患者的性別與臨床WO具有相關(guān)性，而Ouma等[13]提出女性PD患者的WO風(fēng)險高于男性可能與女性體內(nèi)較高的雌激素水平、較低的尿酸水平及低體質(zhì)量有關(guān)。對于性別能否作為WO的預(yù)測因素仍需更多的臨床研究證實。

本研究結(jié)果顯示，疾病的嚴(yán)重程度(采用UPDRSⅢ評分作為疾病嚴(yán)重程度的判定標(biāo)準(zhǔn))與WO密切相關(guān)，同時也是臨床WO的獨立影響因素，與國外研究結(jié)果一致[10,14]。ROC曲線提示，UPDRSⅢ評分在預(yù)測臨床WO方面有較高的準(zhǔn)確性及靈敏性。臨床WO患者疾病持續(xù)時間較長、UPDRSⅢ評分較高可在一定程度上反映PD的嚴(yán)重程度，提示W(wǎng)O是PD本身不斷進(jìn)展的結(jié)果，可能與體內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的嚴(yán)重缺失致使多巴胺緩沖能力進(jìn)一步下降及紋狀體突觸后膜多巴胺受體受到的非生理性脈沖樣刺激加劇有關(guān)[15]。但是，也有國外學(xué)者對PD本身作為WO的危險因素存在一定爭議[16]，仍需進(jìn)一步的研究。

就藥物而言，目前有多項研究表明WO的發(fā)生與LD劑量密切相關(guān)[9-10,14,17]。本研究發(fā)現(xiàn)，臨床WO(+)的患者LD終末劑量明顯高于臨床WO(-)的患者，Kaplan-Meier生存分析示LD終末劑量≥400 mg的患者發(fā)生臨床WO的風(fēng)險高，同時多因素回歸分析示LD終末劑量是臨床WO的獨立危險因素。Warren-Olanow等[10]進(jìn)行了一項歷時3個月的隊列研究同樣發(fā)現(xiàn)WO的發(fā)生與LD劑量密切相關(guān)，同時指出LD每日劑量>400 mg的患者WO的發(fā)生率明顯增高，本研究與之相符。STRIDE-PD研究也發(fā)現(xiàn)，WO發(fā)生風(fēng)險與LD劑量呈依賴性增加[18]。研究顯示，外源性給予LD后，WO患者突觸間隙中的多巴胺濃度高于對照組，表明突觸前功能障礙(如恢復(fù)功能障礙或突觸前神經(jīng)元耗竭)可能導(dǎo)致多巴胺濃度的波動[19]。因此，較高劑量的LD可能通過誘導(dǎo)突觸中多巴胺濃度的劇烈波動使突觸后膜多巴胺受體受到的波動性刺激加劇，導(dǎo)致WO，所以高LD終點劑量可以較好地預(yù)測WO。

綜上所述，發(fā)病年齡較低、UPDRSⅢ分值及LD終末劑量偏高的患者應(yīng)警惕WO的發(fā)生，尤其對年輕起病的患者應(yīng)進(jìn)行綜合評估，謹(jǐn)慎啟動LD治療，盡量應(yīng)用最低有效劑量緩解患者的臨床癥狀。為了盡可能推遲WO的發(fā)生，應(yīng)在牢記WO風(fēng)險因素的基礎(chǔ)上根據(jù)個體特征進(jìn)行個性化治療，這也是降低運動并發(fā)癥的最佳選擇。