楊志明　陳鳴娣　劉曉月　鄒天士　桑喜梅　林穎

[摘要] 目的 探討HMGB1-Th17/IL-17炎癥軸在重癥肺炎中的作用及其臨床價(jià)值。 方法 選取2018年6月～2019年3月在廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的重癥肺炎患者24例（重癥肺炎組），其中15例患者病情好轉(zhuǎn)（好轉(zhuǎn)組），選取廣地地質(zhì)療養(yǎng)院體檢中心健康體檢者19例作為對(duì)照組，記錄重癥肺炎組患者收治ICU第1天及其轉(zhuǎn)出病房當(dāng)天的急性生理學(xué)與慢性健康狀況（APACHE Ⅱ）評(píng)分，并檢測(cè)其及對(duì)照組體檢當(dāng)天的HMGB1、IL-17表達(dá)水平，比較各組HMGB1、IL-17水平的差異，分析HMGB1、IL-17與APACHE Ⅱ評(píng)分三者之間的相關(guān)性。結(jié)果 重癥肺炎組患者血漿HMGB1、IL-17表達(dá)水平較好轉(zhuǎn)組的及對(duì)照組的均高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），重癥肺炎組患者血漿HMGB1與IL-17水平呈正相關(guān)（r=0.788，P<0.05），重癥肺炎組患者血漿HMGB1、IL-17水平與APACHE Ⅱ評(píng)分呈正相關(guān)（r分別為0.964，0.771，P均<0.05）。好轉(zhuǎn)組患者血漿HMGB1、IL-17水平與APACHE Ⅱ評(píng)分無明顯相關(guān)性（r分別為0.181，0.403，P值分別為0.519，0.137）。好轉(zhuǎn)組患者血漿HMGB1、IL-17水平與對(duì)照組的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 HMGB1-Th17/IL-17炎癥軸在重癥肺炎的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，它可作為治療重癥肺炎的潛在切入點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 重癥肺炎;高遷移率族蛋白B1;白介素-17;APACHEⅡ評(píng)分

[中圖分類號(hào)] R563.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）21-0026-05

The role of HMGB1-Th17/IL-17 inflammation axis in severe pneumonia and its clinical significance

YANG Zhiming1 CHEN Mingdi2 LIU Xiaoyue3 ZOU Tianshi1 SANG Ximei4 LIN Ying1

1.Department of Respiratory Medicine， First People's Hospital of Zhaoqing in Guangdong Province， Zhaoqing 526000， China; 2.Department of Critical Care Medicine， Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang ?524000， China; 3.Science Education Museum of Guangdong Province Geological Bureau （Guangdi Geological Sanatorium）， Zhaoqing 526000， China; 4.Coronary Care Unit， First People's Hospital of Zhaoqing in Guangdong Province， Zhaoqing 526000， China

[Abstract] Objective To explore the role and clinical value of HMGB1-Th17/IL-17 inflammation axis in severe pneumonia. Methods Twenty-four patients with severe pneumonia admitted to the Department of Intensive Medicine of the Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University from June 2018 to March 2019 were selected as severe pneumonia group. Among them， 15 patients who got better were set as the improvement group. A total of 19 healthy patients from Physical Examination Center in Guangdi Geological Sanatorium were served as the control group. The acute physiology and chronic health status（APACHE Ⅱ） scores of the severe pneumonia group on the first day of ICU admission and the day they were transferred out of the ward were recorded. The expression levels of HMGB1 and IL-17 of the severe pneumonia group and the control group on the day of the physical examination were detected. The difference in the levels of HMGB1 and IL-17 between each group were compared. And the correlation between the HMGB1， IL-17 and APACHE Ⅱ scores was analyzed. Results The plasma HMGB1 and IL-17 expressions in the severe pneumonia group were higher than those in the improvement group and the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. In the severe pneumonia group， the plasma HMGB1 and IL-17 was positively correlated（r=0.788， P<0.05）. And the levels of plasma HMGB1 and IL-17 of the severe pneumonia group were positively correlated with the APACHE Ⅱ score（r was 0.964， 0.771， P<0.05）. There was no significant correlation of HMGB1， IL-17 and the APACHE Ⅱ score in the improvement group（r were 0.181 and 0.403， respectively， and P was 0.519 and 0.137， respectively）. There were statistically significant differences in levels of plasma HMGB1 and IL-17 between the improvement group and the control group（P<0.05）. Conclusion The HMGB1-Th17/IL-17 inflammation axis plays an important role in the development of severe pneumonia， and it can be used as a potential entry point for the treatment of severe pneumonia.

[Key words] Severe pneumonia; High mobility group protein B1; Interleukin-17; APACHEⅡ scors

重癥肺炎是一種嚴(yán)重肺部感染，治療難度大，死亡率高。因此，研究重癥肺炎發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，查找新的治療方法，改善預(yù)后及降低死亡率，具有極為重要的現(xiàn)實(shí)意義。目前認(rèn)為，重癥肺炎的產(chǎn)生與病原體感染后導(dǎo)致體內(nèi)過度的炎性反應(yīng)及抗炎反應(yīng)失代償相關(guān)，并非單單致病菌及其毒素?fù)p傷的結(jié)果。細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在重癥肺炎的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮了重要作用。高遷移率族蛋白1（High mobility group box 1，HMGB1）是一種晚期炎癥介質(zhì)及重要的細(xì)胞因子，在啟動(dòng)和維持炎癥瀑布樣反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、刺激其他趨化因子方面均具重要作用。輔助性T淋巴細(xì)胞17（Th17）是由初始CD4+T細(xì)胞分化而成的新型輔助性T淋巴細(xì)胞，它的功能發(fā)揮主要靠其分泌的細(xì)胞因子白介素17（IL-17）通過直接或間接的方式參與免疫反應(yīng)，其中最主要的是促炎作用。目前關(guān)于HMGB1-Th17/IL-17在重癥肺炎中的作用的研究不多。本研究以HMGB1-Th17/IL-17作為切入點(diǎn)，通過觀察重癥肺炎中HMGB1-Th17/IL-17的表達(dá)，探討HMGB1-Th17/IL-17在重癥肺炎中的作用及其臨床意義，為重癥肺炎尋找新的治療方法提供理論支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年6月～2019年3月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的重癥肺炎患者24例設(shè)為研究對(duì)象，其中男11例，女13例，平均年齡（69.3±4.7）歲。選取廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院體檢中心健康體檢者19例作為對(duì)照組，其中男11例，女8例，平均年齡（62.2±8.2）歲。各組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者符合重癥CAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：符合下列1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)者可診斷為重癥肺炎，需密切觀察，積極救治，有條件時(shí)收住ICU治療（ⅡA）。重癥肺炎主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）需要有創(chuàng)機(jī)械通氣;（2）感染性休克需要血管收縮劑治療。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）呼吸頻率≥30次/min;（2）氧合指數(shù)≤250 mmHg;（3）多肺葉浸潤(rùn);（4）意識(shí)障礙或定向障礙;（5）氮質(zhì)血癥;（6）白細(xì)胞減少;（7）血小板減少;（8）低體溫;（9）低血壓，需強(qiáng)力的液體復(fù)蘇。好轉(zhuǎn)組的納入標(biāo)準(zhǔn)：重癥肺炎患者病情改善，氧合指數(shù)改善，呼吸<30次/min，不需有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，休克糾正不需要升壓藥物維持，總之所納入患者不再符合重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 細(xì)胞因子HMGB1、IL-17水平測(cè)定 ?分別抽取重癥肺炎組患者收治ICU第1天、轉(zhuǎn)出普通病區(qū)當(dāng)天及對(duì)照組體檢當(dāng)天靜脈血5 mL，4℃，3500r/min離心10 min，取上清液，將其儲(chǔ)存于-20℃冰箱。使用ELISA試劑盒分別測(cè)定各組血漿IL-17和HMGB1水平，ELISA試劑盒購于武漢純度生物有限公司。

1.2.2 重癥肺炎患者作急性生理學(xué)與慢性健康（APACHE Ⅱ）評(píng)分 ?急性生理學(xué)與慢性健康狀況（APACHE Ⅱ）評(píng)分是包括急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分及慢性健康評(píng)分。急性生理評(píng)分包括呼吸頻率、心率、平均動(dòng)脈壓、體溫、血?dú)鈖H值或HCO3-濃度、格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）、白細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞比容、血肌酐、血鈉、血鉀值在內(nèi)的12項(xiàng)生理指標(biāo);慢性健康評(píng)分者給有慢性器官功能不全或免疫功能抑制的患者評(píng)分，內(nèi)容包括心血管、肝功能、腎功能、呼吸系統(tǒng)及免疫功能抑制的情況。最終APACHE Ⅱ評(píng)分等于急性生理評(píng)分加上年齡評(píng)分再加上慢性健康評(píng)分。記錄重癥肺炎患者在入院第1天和病情好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)普通病區(qū)當(dāng)天作急性生理學(xué)與慢性健康評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量用中位數(shù)（P25，P75）表示，采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)秩和檢驗(yàn);相關(guān)分析根據(jù)正態(tài)分布與否采用相應(yīng)的Peason或Spearman統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重癥肺炎組與對(duì)照組血漿中HMGB1、IL-17比較

重癥肺炎組血漿HMGB1、IL-17水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。見表1。

2.2 重癥肺炎組與好轉(zhuǎn)組細(xì)胞因子HMGB1、IL-17及APACHE Ⅱ評(píng)分比較

重癥肺炎組HMGB1、IL-17水平及APACHEⅡ評(píng)分高于好轉(zhuǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 好轉(zhuǎn)組與對(duì)照組血漿中HMGB1、IL-17比較

好轉(zhuǎn)組血漿中HMGB1、IL-17的水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)（P<0.05）。見表3。

2.4 重癥肺炎組血漿HMGB1、IL-17水平相關(guān)性分析

重癥肺炎組血漿中HMGB1與IL-17呈正相關(guān)（r=0.788，P<0.05）。

2.5 HMGB1、IL-17分別與急性生理與慢性健康評(píng)估（APACHE Ⅱ）評(píng)分相關(guān)性分析

重癥肺炎組急性生理與慢性健康評(píng)估（APACHE Ⅱ）評(píng)分為26（23，28），重癥肺炎組血漿HMGB1、IL-17水平與APACHE Ⅱ評(píng)分呈正相關(guān)（r分別為0.964， 0.771，P均<0.05）。好轉(zhuǎn)組患者血漿HMGB1、IL-17與APACHE Ⅱ評(píng)分無明顯相關(guān)性（r值分別為0.181，0.403， P值分別為0.519，0.137）。

3 討論

重癥肺炎主要癥狀為呼吸急促或呼吸窘迫，部分患者伴有意識(shí)障礙，伴多臟器功能不全等，其產(chǎn)生與致病菌感染后體內(nèi)瀑布樣炎性反應(yīng)及抗炎反應(yīng)失代償相關(guān)，并非單致病菌損傷作用的結(jié)果。細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥過反應(yīng)在重癥肺炎的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用?？梢娪行Э刂蒲装Y因子過反應(yīng)，使促炎因子與抑炎因子重新達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，是減輕急性肺損傷及治療重癥肺炎有效措施。

高遷移率族蛋白1（HMGBl）是一種重要的晚期炎癥因子，主要由活化的免疫細(xì)胞分泌，部分由壞死細(xì)胞分泌，在炎癥反應(yīng)及組織損傷中扮演了重要角色[2]。

HMGB1通過一些免疫細(xì)胞及炎癥因子中介誘導(dǎo)輔助性T淋巴細(xì)胞17（Th17）產(chǎn)生IL-17[3]。IL-17是由輔助性T淋巴細(xì)胞17（Th17 ）分泌的最主要的效應(yīng)細(xì)胞因子，IL-17具有強(qiáng)大的募集中性粒細(xì)胞的能力，能誘導(dǎo)活化T細(xì)胞和刺激巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及上皮細(xì)胞產(chǎn)生一系列促炎遞質(zhì)，誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生，引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及組織破壞[4-5]。

Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞均表達(dá)晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）和Toll樣受體家族（TLRs）。HMGBl作為這些受體的內(nèi)源性配體可作用于上述細(xì)胞并調(diào)節(jié)其功能。因此，HMGB1調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡可能是通過作用于Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化可能是HMGB1通過調(diào)節(jié)Treg/Th17比例來促進(jìn)的[6]。研究發(fā)現(xiàn)，接受抗HMGB1單克隆抗體治療實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎小鼠，心肌纖維化可得到緩解，Th17細(xì)胞對(duì)心肌的浸潤(rùn)得到抑制[7]。同樣，孫燕[8]對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠研究發(fā)現(xiàn)，給予HMGB1拮抗劑甘草甜素，HMGB1 Ab能緩解實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的臨床癥狀，減輕脊髓組織炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)及髓鞘的脫失，抑制脊髓組織HMGB1表達(dá)，下調(diào)脾組織中Th17的表達(dá)。張方等[9]研究發(fā)現(xiàn)，Th17優(yōu)勢(shì)型哮喘小鼠氣道上皮HMGB1表達(dá)上調(diào)，與IL-17表達(dá)水平和中性粒細(xì)胞數(shù)呈正相關(guān)，較Th2優(yōu)勢(shì)型哮喘組和對(duì)照組明顯增加，提示HMGB1可能在調(diào)控哮喘Th17極化中起了關(guān)鍵作用。為了進(jìn)一步闡明HMGB1在Th17優(yōu)勢(shì)型哮喘中的作用機(jī)制，其后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1通過刺激樹突狀細(xì)胞分泌IL-23并誘導(dǎo)進(jìn)初級(jí)T淋巴細(xì)胞向Th17分化。在Th17優(yōu)勢(shì)哮喘模型中，抗HMGB1 IgG抗體能通過下調(diào)HMGB1表達(dá)來抑制樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，從而下調(diào)Th17細(xì)胞應(yīng)答，減輕哮喘小鼠肺部炎癥反應(yīng)及降低氣道高反應(yīng)性[10-11]。同樣，有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性乙型肝炎患者中HMGB1能通過HMGB1-TLR4-IL-6信號(hào)傳遞通路來調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡[12]。

宋平平等[13]研究團(tuán)隊(duì)證明，百草枯所致肺損傷病理特點(diǎn)是中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，IL-17水平與中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示Th17細(xì)胞參與了百草枯中毒大鼠急性肺損傷的病理過程，IL-17抗體可減輕急性百草枯致肺損傷。隨后Bailing Yan等[14]對(duì)百草枯導(dǎo)致肺部炎癥損傷的作用機(jī)理作了深入研究，發(fā)現(xiàn)被甘草素拮抗HMGB1信號(hào)通路或TLR4基因敲除小鼠的肺部損傷明顯減輕，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)明顯被抑制，IL-23及IL-17表達(dá)水平明顯下降，提示HMGB1-TLR4-IL23-IL17A軸參與百草枯致肺損傷的中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)。以上研究表明，HMGB1能通過TLR4介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化和功能，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，提示HMGB1-TLR4-Th17軸在炎癥的發(fā)生發(fā)展中起了重要作用。

Haichao等[15]研究發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1表達(dá)水平跟膿毒血癥患者病情輕重及死亡率呈正相關(guān)[15]。同時(shí)，在急性肺損傷[16]中亦升高。重癥肺炎患者血清HMGB1水平與患者病情輕重和預(yù)后相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)病情和預(yù)測(cè)預(yù)后的輔助性生化標(biāo)志物[17]。最近，Ying D等[18]通過觀察452例支原體肺炎患者，其中難治性支原體肺炎108例，發(fā)現(xiàn)HMGB1在鑒別難治性肺炎支原體肺炎與非難治性肺炎支原體肺炎方面具有良好的鑒別價(jià)值，其敏感性為0.833，特異性為0.824，HMGB1是鑒別難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）和非難治性肺炎支原體肺炎（NRMPP）的良好生物標(biāo)志物。目前臨床研究HMGB1與重癥肺炎或膿毒癥的關(guān)系，至于作用機(jī)制尚不十分清楚。目前關(guān)于HMGB1-Th17/IL-17軸與重癥肺炎的研究報(bào)道不多。以上的研究表明，HMGB1-Th17/IL-17參與實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎、百草枯所致肺損傷、慢性乙型肝炎的發(fā)生發(fā)展，闡述了HMGB1通過TLR4介導(dǎo)，調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化和功能，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，初步闡明了HMGB1的作用機(jī)制。本次研究以HMGB1-Th17/IL-17作為切入點(diǎn)，分析HMGB1-Th17/IL-17其在重癥肺炎發(fā)生發(fā)展中的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎組患者血漿HMGB1及IL-17表達(dá)水平呈正相關(guān)，其表達(dá)水平較對(duì)照組及好轉(zhuǎn)組均升高，與閆百靈等[19]的研究結(jié)果相似。急性生理學(xué)與慢性健康狀況（APACHEⅡ）評(píng)分是評(píng)估危重癥患者風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后的指標(biāo)[20]。重癥肺炎組血漿中HMGB1、IL-17水平與APACHE Ⅱ評(píng)分呈正相關(guān)，可見HMGB1及IL-17表達(dá)水平可反映肺炎的嚴(yán)重程度，HMGB1-Th17/IL-17炎癥軸在重癥肺炎病情進(jìn)展中起重要作用。好轉(zhuǎn)組HMGB1、IL-17水平與APACHE Ⅱ評(píng)分均無明顯相關(guān)性，受到治療等多種因素影響，好轉(zhuǎn)組APACHE Ⅱ評(píng)分的變化與HMGB1、IL-17的變化是不完全一致的，但好轉(zhuǎn)組HMGB1、IL-17水平較對(duì)照組仍高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明HMGB1、IL-17在重癥肺炎的發(fā)生發(fā)展中的作用不可否認(rèn)。Bailing Y等[14]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，拮抗HMGB1表達(dá)可下調(diào)炎癥因子IL-17水平，減輕其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，使促炎介質(zhì)與抗炎介質(zhì)達(dá)到新的動(dòng)態(tài)平衡，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)從而減輕急性肺損傷。在重癥肺炎患者，可否采用同樣的方法拮抗或抑制HMGB1表達(dá)以減輕炎癥因子過度釋放，防止免疫系統(tǒng)過度激活對(duì)機(jī)體的損傷，HMGB1-Th17/IL-17炎癥軸作為治療重癥肺炎的切入點(diǎn)值得探討。這當(dāng)然需要更深入的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及大樣本的臨床研究去進(jìn)一步論證。

當(dāng)然本研究存在不足的地方，本研究納入病例樣本量不多，只是小樣本研究的結(jié)果;另外由于研究經(jīng)費(fèi)不足等原因，未對(duì)HMGB1-Th17信號(hào)傳導(dǎo)通路作更深入的研究。將來我們將擴(kuò)大研究樣本，增加動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，深入探討HMGB1-Th17/IL-l7信號(hào)傳遞通路在重癥肺炎中的作用機(jī)制。

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（收稿日期：2020-03-06）