楊繼若 ，羅向霞，尤斌，頡瑞萍，侯雅慧，王軍杰，魏彬彬，龍思羽，王影

非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy,NAION） 是50歲以上人群視神經(jīng)相關(guān)性視力喪失的首要原因，主要是由于睫狀后短動脈循環(huán)障礙造成視盤缺氧水腫，視力下降[1]。在中國，發(fā)病率約為1/16000[2]。該病發(fā)病急，短期內(nèi)視力急劇下降，嚴(yán)重者甚至失明。2015 年國內(nèi)專家共識[3]建議發(fā)病2 周內(nèi)口服糖皮質(zhì)激素和使用改善循環(huán)藥物、營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[4]發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療急性期NAION 可顯著改善視盤水腫，并提升視力，但一些研究者[5-6]指出該療法可能產(chǎn)生一定的副作用，合并糖尿病、消化性潰瘍、高血壓病者應(yīng)禁止使用糖皮質(zhì)激素[6]。因此，尋找一種能夠安全、有效地改善NAION患者視功能，提高其生活質(zhì)量的治療方法有極為重要的意義。Meta 分析[8]顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療AION療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療。為進(jìn)一步觀察針灸聯(lián)合中藥對本病的臨床治療效果，課題組進(jìn)行多中心臨床觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 研究對象

本研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行對照臨床試驗(yàn)。5 家試驗(yàn)中心分別為蘭州市第一人民醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院、甘肅省中醫(yī)院、甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、甘肅省第二人民醫(yī)院。病例納入時(shí)間自2016 年1 月—2019 年6 月。本研究方案通過5 家醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者在試驗(yàn)開始前簽署知情同意書。

本研究共納入腎虛血瘀證NAION 患者96 例（117 只眼），以隨機(jī)數(shù)字表分配為針?biāo)幗M（37 例，47只眼）、單純針刺組30 例（35 只眼）和對照組腺苷鈷胺組29 例（35 只眼）。其中，因違背研究方案被剔除4 例（5 只眼）：針?biāo)幗M1 例（1 只眼），針刺組2 例（3 只眼）、腺苷鈷胺組1 例（1 只眼）；脫落4 例（4 只眼）：針刺組1 例（1 只眼）、腺苷鈷胺組3 例（3 只眼）。3組患者的基線數(shù)據(jù)指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 療前基線數(shù)據(jù)比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

NAION[9]：（1）突發(fā)視野缺損和（或）無痛性視力下降；（2）視野示與生理盲點(diǎn)相連的繞過中心注視點(diǎn)的象限性視野缺損，多位于鼻側(cè)和下方；（3）局限性或彌漫性視乳頭水腫，常伴周圍線狀出血；（4）存在相對性傳入性瞳孔功能障礙和（或）視覺誘發(fā)電位異常；（5）有全身或眼局部危險(xiǎn)因素；（6）除外其他視神經(jīng)病變。

中醫(yī)腎虛血瘀證[10]：眼外觀端好，突然視物模糊或遮擋，眼前黑影甚或失明，無眼球疼痛，視盤呈灰白水腫，邊界模糊，色略淡，血絡(luò)偏細(xì)，可兼腰膝酸軟，或倦怠乏力，舌質(zhì)淡或紅或兼瘀斑、瘀點(diǎn)，脈沉細(xì)或弦澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）至少1 眼符合NAION 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA) ≥0.1；患病時(shí)間≥2 周；（3）年齡45～80 周歲；（4）屈光間質(zhì)基本清晰，不妨礙眼底檢查；（5）符合中醫(yī)腎虛血瘀辨證。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）有影響視力疾病者；（2）有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的原發(fā)疾病或精神病者；（3）妊娠或哺乳期者；（4）正在參加其他藥物臨床實(shí)驗(yàn)服用同類中藥或其他治療者。

1.5 退出、脫落、剔除病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

退出、脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究期間使用本方案以外治療本病藥物；（2）受試者依從性較差；（3）受試者要求退出。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）數(shù)據(jù)收集不完整或單一中心完成病例數(shù)較少；（2）沒有服藥或沒有任何隨訪記錄受試者；（3） 發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者；（4） 療程間隔＞30 d者；（5）其他全身病影響本病治療療程。

1.6 方法

1.6.1 隨機(jī)方法及實(shí)施辦法 用計(jì)算機(jī)生成隨機(jī)數(shù)字表，成立獨(dú)立管理中心負(fù)責(zé)順序分配隨機(jī)數(shù)，并將患者分組，以確保隱藏分配過程。通過培訓(xùn)和嚴(yán)格質(zhì)量控制，形成統(tǒng)一的針?biāo)幗Y(jié)合治療方案、針刺操作方法和規(guī)范的檢查操作。由獨(dú)立管理中心分配檢查任務(wù)，以確保檢查人員對分組不知情，并記錄結(jié)果。

1.6.2 治療方法 以針?biāo)幗M由針刺結(jié)合中藥復(fù)方治療，單純針刺組針刺方法同針?biāo)幗M，腺苷鈷胺組為單純使用西藥，具體如下。

針刺方法：（1）頭針治療帶選?。侯~中帶、額頂帶后1/3、顱底帶前1/3、顱底帶中1/3。操作：局部皮膚常規(guī)消毒后，選用0.30 mm×40 mm 無菌針灸針，采用上述雙針排刺法，顱底帶垂直進(jìn)針，針尖朝向患側(cè)眼球方向，進(jìn)針25～35 mm，頂枕帶進(jìn)針時(shí)使針柄與頭皮呈15°～30°，針尖朝下快速刺入皮膚，達(dá)帽狀腱膜下層繼續(xù)向前推進(jìn)13～25 mm，施小幅度提插補(bǔ)法，留針30 min。（2）體針取穴：眼周取穴：睛明、攢竹、四白、陽白、太陽，全身取穴：合谷、外關(guān)、關(guān)元、足三里、三陰交、太溪、光明、太沖等穴。操作：患者取仰臥位，局部皮膚常規(guī)消毒后，選用0.30 mm×40 mm無菌針灸針，進(jìn)針25～40 mm，均采用捻轉(zhuǎn)法平補(bǔ)平瀉后留針30 min。20 次為1 個(gè)療程，每周治療5 次，休息2 d，共2 個(gè)療程。

中藥復(fù)方治療：益腎活血明目方，黨參、熟地黃、丹參、當(dāng)歸、川芎、枸杞子、山萸肉、女貞子等顆粒劑，由蘭州市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部提供。每日1 劑，分2次早晚溫服，并連服2 個(gè)月。

腺苷鈷胺組：僅給予腺苷鈷胺注射液1.5 mg（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司 國藥準(zhǔn)字H20045994），肌肉注射，每日1 次。連續(xù)3 周，休息1周為1 個(gè)療程，共2 個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 最佳矯正視力 （BCVA） 采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表對患者視力進(jìn)行檢查，統(tǒng)計(jì)時(shí)經(jīng)LogMAR 轉(zhuǎn)換。

1.7.2 視野 采用Humphrey 視野計(jì)測量視野平均敏感度（MD）、模式標(biāo)準(zhǔn)差（PSD）。

1.7.3 安全性指標(biāo) 隨時(shí)觀察不良反應(yīng)并記錄。治療前后行安全性指標(biāo)（血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能）檢測。

1.8 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[11]

（1）痊愈：BCVA ≥0.8 和視野暗點(diǎn)或缺損恢復(fù)正常；（2） 顯效：BCVA 提高4 行以上或視野暗點(diǎn)或缺損≥5°；（3）有效：BCVA 提高≥2 行或MD/PSD 改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（4）無效：BCVA、視野無改善；（5）惡化：BCVA 下降≥2 行。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 有效率

治療后，針?biāo)幗M、單純針刺組、腺苷鈷胺組總有效率依次為89.36%、87.71%、48.57%，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.888，P=0.000），且針?biāo)幗M、單純針刺組與腺苷鈷胺組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（χ2針?biāo)?16.539,P針?biāo)?0.000;χ2針刺=10.944,P針刺=0.001），但針?biāo)幗M與針刺組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.025，P=0.874）（表2）。

表2 3組患者治療療效比較[眼只數(shù)(%)]

2.2 BCVA 分析

針?biāo)幗M、針刺組、腺苷鈷胺組治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t針?biāo)?5.979,P針?biāo)?0.000;t針刺=4.029,P針刺=0.000;t腺苷鈷胺=3.728,P腺苷鈷胺=0.001）。BCVA 治療前和治療后差值方面，3組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.166，P=0.315）（表3）。

表3 3組患者治療前后BCVA （logMAR 視力）比較

2.3 視野分析

視野MD：3組治療后較治療前均有降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t針?biāo)?-5.569,P針?biāo)?0.000；t針刺=-3.752,P針刺=0.001；t腺苷鈷胺=-3.057,P腺苷鈷胺=0.004）。但治療后3組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 治療前后視野MD 差值、PSD 差值比較（）

表4 治療前后視野MD 差值、PSD 差值比較（）

注：* 與同組治療前比較，P＜0.05

視野PSD：3組治療后較治療前均有降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t針?biāo)?3.535,P針?biāo)?0.001；t針刺=2.451,P針刺=0.020；t腺苷鈷胺=2.127,P腺苷鈷胺=0.041）。但治療后3組組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

2.4 療效影響因素分析

2.4.1 單因素logistic 回歸分析 NAION 影響因素為：治療方式（OR=3.272，P=0.000，95%CI 為1.790～5.980）、初診BCVA（OR=13.744，P=0.001，95%CI 為3.018～62.594）,初診視野PSD（OR=0.886，P=0.044，95%CI 為0.788～0.997）（表5）。

表5 單因素logistic 回歸分析結(jié)果

2.4.2 多元Logistic 回歸分析 以臨床有效率結(jié)果作為因變量，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素作為自變量帶入多元Logistic 回歸模型中，顯示NAION 療效的影響因素包括：治療方式（OR=0.248,P=0.000,95%CI 為0.128～0.483)、初診BCVA（OR=0.040,P=0.000,95%CI 為0.007～0.241）。

2.5 不良反應(yīng)

在試驗(yàn)過程中，針?biāo)幗M出現(xiàn)1 例心電圖異常、2例肝功能異常，而腺苷鈷胺組各出現(xiàn)1 例心電圖、血常規(guī)異常。治療前后各項(xiàng)安全指標(biāo)3組比較均無顯著性差異（P＞0.05）。

3 討論

NAION 是多數(shù)以無痛性單眼視力急劇下降，伴扇形或彌漫性視盤水腫為特征的臨床常見的視神經(jīng)缺氧損傷病變。目前NAION 的確切發(fā)病機(jī)制尚未得到證實(shí)，推測是多因素造成的視神經(jīng)乳頭的循環(huán)短暫中斷導(dǎo)致的低灌注和缺血，除了與全身性低灌注、局部調(diào)節(jié)功能紊亂、血管痙攣、靜脈閉塞和血栓形成等有關(guān)以外，視盤杯盤比過小、阻塞性睡眠呼吸暫停、夜間低血壓、吸煙、使用血管活性藥物等也可能增加患病風(fēng)險(xiǎn)[1]。

中醫(yī)認(rèn)為本病屬“暴盲”“視瞻昏渺”的范疇。因“肝開竅于目”“肝經(jīng)連目系上出額會于巔”“腎主藏精”“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之精”，認(rèn)為眼能明視與五臟功能息息相關(guān)，肝腎不足、精血虧耗、目系失養(yǎng)是本病主要病機(jī)?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為多以氣虛、氣機(jī)逆亂、痰濁阻滯或三者相兼為患導(dǎo)致目竅失養(yǎng)或氣血瘀滯不通而發(fā)病。在用藥方面主張?jiān)缙趧t以淡滲利水、活血通絡(luò)、化痰祛濁以消視盤水腫為主，后期擇重補(bǔ)益肝腎，益氣溫陽，扶正驅(qū)邪?！耙婺I養(yǎng)血明目湯”是國醫(yī)大師唐由之多年總結(jié)經(jīng)驗(yàn)方，功在補(bǔ)益肝腎，活血明目。方中黨參益氣，熟地黃養(yǎng)血，丹參、當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血，血脈通利，枸杞子、山萸肉、女貞子滋補(bǔ)肝腎，益精明目。現(xiàn)代藥理研究證明，黨參、當(dāng)歸、川芎、熟地黃能使造血細(xì)胞的分化和增殖速度加快，抗氧化從而抑制缺氧導(dǎo)致的氧化過激反應(yīng)[12-15]，除熟地黃外都能使血液粘滯度降低，解除平滑肌痙攣，從而改善血液循環(huán)[12-14]。枸杞子可通過抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，降血糖、降血脂以改善循環(huán)等恢復(fù)損傷的視神經(jīng)[16]。

本研究針刺治療結(jié)合傳統(tǒng)臟腑經(jīng)絡(luò)理論與大腦皮層功能定位，分為近部取穴（頭針和眼周）和遠(yuǎn)部辨證取穴（體針）兩部分。研究表明：（1）頭針取穴對應(yīng)視皮層區(qū)域，通過相應(yīng)的頭皮投射區(qū)針刺,可以改善視皮層功能和結(jié)構(gòu)，促進(jìn)局部血液循環(huán)，增強(qiáng)神經(jīng)信號傳導(dǎo)，防止RGCs 和軸突退化[7,17]。（2）眼周取穴可擴(kuò)張血管，增加缺血區(qū)的血氧供應(yīng)，有助于視網(wǎng)膜水腫的消退以及代謝產(chǎn)物的運(yùn)輸，不僅能通過抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)Bax、Caspase-3 和促進(jìn)Bcl-2 蛋白表達(dá)阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡[7,18]，還通過配穴形成一個(gè)“鏈接通路”,與眼-視神經(jīng)-視路-視皮質(zhì)的視覺傳導(dǎo)通路相一致，對神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)具有加速作用,從而加強(qiáng)視神經(jīng)損傷修復(fù)[14]。（3）遠(yuǎn)部取太沖、光明條達(dá)肝氣，合谷、外關(guān)、足三里調(diào)理氣血，三陰交、太溪、關(guān)元益腎填精，使得經(jīng)絡(luò)疏通，氣血調(diào)和而竅和目明。但針刺的效果會受到針刺手法、針感、選穴的影響[19]，目前臨床尤其是眼科，對針刺的手法、時(shí)間都是根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)而未形成量化，因此有待相關(guān)組織制定統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)。

本研究結(jié)果顯示，針?biāo)幗M在提高患者有效率方面較腺苷鈷胺組效果更好，全身因素中如高血壓病、糖尿病、吸煙、飲酒等眾多不良因素雖然與NAION發(fā)病概率有關(guān)，但對于臨床治療效果沒有明顯影響?；颊叱踉\視力、視野功能狀況與療效的相關(guān)性，證實(shí)病情輕者視功能改善的概率更高。針?biāo)幗M與單純針刺組之間有效率比較雖然針?biāo)幗M有優(yōu)勢，但未顯示出差異，不排除樣本量較低的可能，期待擴(kuò)大樣本量后再進(jìn)行觀察。綜上所述，對NIAON 患者運(yùn)用中藥聯(lián)合頭體針治療是一種安全有效、給藥途徑簡單、服用方便、副作用少、患者能長期堅(jiān)持的療法，具有一定臨床價(jià)值。