楊 勇，侯 娜，吳 莉

(杭州電子科技大學(xué)自動化學(xué)院，浙江 杭州 310018)

0 引 言

抑郁癥是世界上最常見的疾病之一，重度抑郁癥會導(dǎo)致患者過早死亡或者殘疾。治療重度抑郁癥的傳統(tǒng)藥物大多以單胺氧化酶抑制劑或三環(huán)、雜環(huán)抗抑郁藥物為主，這些藥物存在耐受性差、副作用多、療效慢等缺點。艾司西酞普蘭是一種高選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑，具有耐受性好、副作用少、起效快等優(yōu)點[1]，已被廣泛推薦和使用，但其藥理機(jī)制尚未完全闡明。相關(guān)研究表明，艾司西酞普蘭能有效治療睡眠質(zhì)量差的抑郁癥患者，減輕患者的抑郁癥狀[2]。睡眠是一個復(fù)雜的過程，整個睡眠過程分為不同的睡眠分期，而且睡眠與不同腦區(qū)相互作用有關(guān)，目前涉及到睡眠分期和腦區(qū)層面的相關(guān)研究比較少，艾司西酞普蘭與睡眠關(guān)系的研究也多從時域角度出發(fā)。因此，分別從時間和空間維度研究重度抑郁癥患者在艾司西酞普蘭治療后腦電信號的動態(tài)變化是非常有必要的。

腦電圖(Electroencephalogram，EEG)作為一種神經(jīng)生理學(xué)的生物標(biāo)記物，具有時間分辨率高、易獲取和成本低等優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于重度抑郁癥、老年癡呆癥等精神類疾病患者心理狀態(tài)的生物醫(yī)學(xué)研究中，頻域分析主要是通過提取腦電信號的頻譜特征參數(shù)來反映腦電信號在各個頻段所攜帶的能量信息，廣泛應(yīng)用于EEG信號的研究[3-5]。本文通過提取腦電信號各個頻段的功率譜信息作為抑郁癥睡眠狀態(tài)的判斷指標(biāo)，研究艾司西酞普蘭治療重度抑郁癥患者睡眠EEG信號在時間和空間層面的動態(tài)變化。

1 腦電信號的采集與處理

1.1 研究對象

研究對象共58例，包括30名重度抑郁癥患者和28名健康對照樣本。信號采集過程中，由于電極脫落，一半以上重度抑郁癥患者數(shù)據(jù)被剔除；由于睡眠時間不足5.5 h，一半以上健康對照者數(shù)據(jù)被剔除。因此，本研究最終選取11名重度抑郁癥患者和11名健康對照樣本。這項研究獲得北京大學(xué)第六醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，研究對象均簽署了書面知情同意書。

重度抑郁癥患者均為男性，年齡在22～40歲，無其他精神障礙史或服用抗抑郁藥物史。所有患者均來自北京大學(xué)第六醫(yī)院，符合“精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊”第4版中確定的重度抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)。診斷由經(jīng)驗豐富的精神病學(xué)家采用結(jié)構(gòu)化臨床訪談的方式進(jìn)行，17項漢密爾頓抑郁量表[6]評分大于等于22分的樣本才可納入本研究。北京大學(xué)第六醫(yī)院專業(yè)的評分人員進(jìn)行了2次漢密爾頓抑郁量表的評分，第1次在服用艾司西酞普蘭治療前，第2次在艾司西酞普蘭治療后的第57天。

健康對照組包括11名身體和精神健康的男性志愿者，年齡在22～38歲。樣本納入的標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)沒有“精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊”第4版標(biāo)準(zhǔn)診斷的精神疾??；(2)17項漢密爾頓抑郁量表評分最高得分7分；(3)14項漢密爾頓焦慮量表[7]評分最高得分7分；(4)目前或過去沒有慢性身體疾病(如心血管疾病、糖尿病等)；(5)非輪班工人。

1.2 多導(dǎo)睡眠圖采集

夜間多導(dǎo)睡眠圖的記錄包括EEG、眼電圖(Electrooculography, EOG)、肌電圖(Electromyography, EMG)和心電圖(Electrocardiography, ECG)。EEG的采集以對側(cè)乳突為參考電極，采集了6個導(dǎo)聯(lián)的靜息狀態(tài)下的腦電信號，導(dǎo)聯(lián)名稱分別為：F3，F(xiàn)4，C3，C4，O1，O2。按照10/20標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)安放頭皮電極，電極阻抗<5 kΩ，采樣頻率為256 Hz。多導(dǎo)睡眠圖記錄的睡眠參數(shù)包括睡眠連續(xù)性參數(shù)和睡眠結(jié)構(gòu)性參數(shù)。睡眠連續(xù)性參數(shù)包括總睡眠時間、睡眠效率(總睡眠時間/臥床時間×100%)和睡眠潛伏期(從熄燈到第1次出現(xiàn)睡眠2期或者快速眼動睡眠期的時間間隔)。睡眠結(jié)構(gòu)性參數(shù)包括每一睡眠階段的持續(xù)時長和每一睡眠階段占整個睡眠時間的百分比(包括清醒期、快速眼動睡眠期、睡眠1期、睡眠2期和睡眠3期)。

1.3 腦電信號處理

1.3.1 預(yù)處理

首先采用MATLAB運行環(huán)境中腦電信號工具箱的陷波濾波器去除50 Hz工頻信號的干擾，采用帶通濾波器對數(shù)據(jù)進(jìn)行0.5～30 Hz的濾波。每個樣本都有相應(yīng)的睡眠分期文件，由于樣本數(shù)據(jù)量太大而且有些幀數(shù)存在較大的偽跡，本文根據(jù)每個樣本的睡眠分期文件截取每個睡眠階段中所有偽跡為0的幀數(shù)。

1.3.2 功率譜特征提取

功率譜反映腦電波在每個頻帶中攜帶的能量信息。腦電信號按頻率分為如下幾個頻段：δ1(0～2 Hz)、δ2(2～4 Hz)、θ(4～8 Hz)、α(8～13 Hz)、β1(13～20 Hz)和β2(20～30 Hz)。本研究采用快速傅里葉變換(Fast Fourier Transformation，F(xiàn)FT)分析[8]計算各頻段的能量信息標(biāo)注位置和個數(shù)，采用3 s不重疊連續(xù)窗(漢明窗)進(jìn)行FFT計算。根據(jù)預(yù)處理得到的各個睡眠階段相對應(yīng)的無偽跡數(shù)據(jù)，計算不同睡眠階段能量的平均值。為了減少個體間的差異，將能量占比作為參數(shù)指標(biāo)，能量占比是由各個頻段的能量值除以總的能量值得到的。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

本文采用SPSS[9]軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，艾司西酞普蘭治療前后睡眠參數(shù)和功率譜參數(shù)的差異分析采用配對樣本T檢驗；大腦左右半球功率譜參數(shù)的差異分析采用配對樣本T檢驗；重度抑郁癥患者和健康對照組睡眠參數(shù)和功率譜參數(shù)的差異分析采用獨立樣本T檢驗；3個腦區(qū)(額葉，中央?yún)^(qū)，枕葉)功率譜參數(shù)的差異分析采用單因素方差分析。在SPSS軟件中運用以上3種差異分析方法均可得到相應(yīng)的p值，當(dāng)p<0.05時說明參數(shù)之間存在顯著性差異。

2 艾司西酞普蘭治療前后腦電參數(shù)的差異性分析

本文從時間和空間兩個層面探索重度抑郁癥患者艾司西酞普蘭治療前后和健康對照組的腦電信號響應(yīng)。對于時間層面的動態(tài)分析主要包括睡眠參數(shù)的差異性分析、整個睡眠過程和不同睡眠階段能量占比的差異性分析；對于空間層面的動態(tài)分析主要包括左右半球和不同腦區(qū)之間能量占比的差異性分析。文中的p值均通過統(tǒng)計學(xué)方法計算得到。

2.1 睡眠參數(shù)的差異性分析

重度抑郁癥患者服用艾司西酞普蘭治療前后和健康對照組的睡眠參數(shù)比較如表1所示。

表1 重度抑郁癥患者服藥前后和健康對照組的睡眠參數(shù)比較

從表1可以看出：艾司西酞普蘭治療后，患者睡眠潛伏期顯著性縮短，說明艾司西酞普蘭治療對患者的入睡有一定的促進(jìn)作用；睡眠1期明顯變短，說明艾司西酞普蘭使患者的淺睡眠時期變短，對睡眠質(zhì)量的改善有促進(jìn)作用；睡眠2期、睡眠3期和快速眼動睡眠期的睡眠時間和所占比例均有所增加，雖然沒有顯著性差異，但深睡眠比例增加意味著治療后睡眠質(zhì)量得到提高；在睡眠效率和睡眠潛伏期等參數(shù)下,治療后與健康對照組沒有表現(xiàn)出顯著性差異，說明治療后的睡眠質(zhì)量與健康對照組的差異很小，甚至接近健康對照組的睡眠水平。

2.2 整個睡眠過程中能量占比的差異性分析

整個睡眠過程中，重度抑郁癥患者服用艾司西酞普蘭治療前后和健康對照組的各個頻段能量占比如圖1所示。由圖1(a)可以看出：艾司西酞普蘭治療后，δ1頻段的能量占比與治療前相比顯著增加(p=0.028)。由圖1(b)可以看出：重度抑郁癥患者β2頻段的能量占比在治療前顯著高于對照組(p=0.045)，并且在治療后顯著下降至對照組的水平(p=0.045)。除此之外，重度抑郁癥患者治療后在其他頻段也有一定程度的改善，但無顯著性差異。

“*”——治療后與對照組的差異；“”——治療后與治療前的差異。

2.3 不同睡眠階段能量占比的差異性分析

不同睡眠階段，艾司西酞普蘭治療前后和健康對照組的各個頻段能量占比如圖2所示。從圖2(a)可以看出：艾司西酞普蘭治療后δ1頻段能量占比的值在睡眠1期(p=0.049)、睡眠2期(p=0.015)和快速眼動睡眠期(p=0.024)與治療前相比顯著增加。從圖2(b)可以看出：治療后β2頻段能量占比的值在快速眼動睡眠期治療前相比顯著性降低(p=0.011)。除此之外，其余頻段在不同睡眠階段也表現(xiàn)出不同，但不具有顯著性差異。

綜上，通過對比整個睡眠過程和不同睡眠階段的能量占比可以發(fā)現(xiàn)：艾司西酞普蘭治療后δ1頻段的能量占比升高，β2頻段的能量占比降低。文獻(xiàn)[10-11]的研究表明，δ1頻段經(jīng)常出現(xiàn)在警覺性下降和睡眠減少的階段，β2頻段反映一種行為喚醒和注意力集中的過程。這說明δ1頻段能量占比的增加和β2頻段能量占比的減少可能與睡眠質(zhì)量的改善有關(guān)。

2.4 艾司西酞普蘭治療前后左右半球能量占比的差異性分析

不同睡眠階段，艾司西酞普蘭治療前后各個頻段左右半球能量占比如圖3所示。從圖3(a)可以看出：艾司西酞普蘭治療前，左右半球能量占比在各個睡眠階段均無顯著性差異，艾司西酞普蘭治療后，睡眠2期右半球δ1頻段的能量占比與左半球相比顯著增加(p=0.030)。艾司西酞普蘭反應(yīng)者δ頻段右側(cè)化與重度抑郁癥患者右半球慢波活動增加的報告相吻合。因此，δ頻段能量占比在左右半球表現(xiàn)出的不對稱現(xiàn)象說明重度抑郁癥患者對艾司西酞普蘭的反應(yīng)是良好的。從圖3(b)可以看出：艾司西酞普蘭治療前，左右半球能量占比在各個睡眠階段均無顯著性差異，艾司西酞普蘭治療后，睡眠1期左半球θ頻段的能量占比顯著高于右半球(p=0.017)。由于θ頻段與前扣帶回皮質(zhì)之間的聯(lián)系，θ頻段能量占比的不對稱性與更好的抗抑郁效果有關(guān)。從圖3(c)可以看出：艾司西酞普蘭治療前，左右半球能量占比在各個睡眠階段均無顯著性差異，艾司西酞普蘭治療后，快速眼動睡眠期右半球β2頻段的能量占比顯著低于左半球(p=0.045)。β頻段與皮質(zhì)醇分泌有關(guān)，下丘腦-垂體-腎上腺功能增強(qiáng)與高頻腦活動之間存在機(jī)制聯(lián)系，因此，艾司西酞普蘭治療后重度抑郁癥患者β不對稱的變化說明抗抑郁藥引起了覺醒的變化。

2.5 艾司西酞普蘭治療前后不同腦區(qū)能量占比的差異性分析

不同睡眠階段，艾司西酞普蘭治療前后各個頻段3個腦區(qū)的能量占比如表2所示。從表2可以看出：艾司西酞普蘭治療前，3個腦區(qū)的能量占比無顯著差異，艾司西酞普蘭治療后，在睡眠1期、睡眠2期和快速眼動睡眠期，δ1頻段在額葉皮層的能量占比與中央?yún)^(qū)和枕葉相比具有顯著差異；在睡眠1期，β2頻段在額葉的能量占比出現(xiàn)顯著性降低的現(xiàn)象，說明艾司西酞普蘭治療后額葉皮層腦電信號的反應(yīng)比其他2個腦區(qū)更強(qiáng)烈。額葉皮層的強(qiáng)烈反應(yīng)與文獻(xiàn)[12]得出的額葉皮層參與情緒調(diào)節(jié)作用的結(jié)論相吻合，因此，額葉皮層的強(qiáng)烈反應(yīng)說明艾司西酞普蘭對重度抑郁癥患者治療有較好的反應(yīng)。

表2 不同睡眠階段，艾司西酞普蘭治療前后各頻段3個腦區(qū)的能量占比

3 結(jié)束語

本文研究了艾司西酞普蘭治療重度抑郁癥患者前后睡眠腦電信號的時空動力學(xué)變化。研究發(fā)現(xiàn)：重度抑郁癥患者服用艾司西酞普蘭治療后，睡眠質(zhì)量得到提高。本文研究為全面了解艾司西酞普蘭治療重度抑郁癥的藥理機(jī)制提供理論依據(jù)，但是，本文研究中的樣本量過小，未來將采集更多的樣本進(jìn)行相關(guān)研究。