楊稀瑞，王繼雪，袁星星，王佳娣,，孫河

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，長(zhǎng)時(shí)間的慢性高血糖狀態(tài)可引起眼部微小血管出現(xiàn)并發(fā)癥[1-2]。普遍認(rèn)為血糖代謝紊亂是引起DR 的主要原因[3]。臨床上，DR主要分為2 個(gè)階段： 即非增殖期性糖尿病視網(wǎng)膜病變（non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）及增殖期性糖尿病視網(wǎng)膜病變 （proliferative diabetic retinopathy，PDR）；NPDR 作為DR 的早期，主要由于眼底微血管結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致，可引起眼底血管迂曲擴(kuò)張，甚則破裂。初起可見(jiàn)眼底微動(dòng)脈瘤（microaneurysm，MAS）、出血、硬性滲出、棉絮斑、微血管畸形（intraretinal microvascular abnormality，IRMA）及靜脈串珠等[4]。據(jù)相關(guān)報(bào)道[5-6]，過(guò)去幾十年中，發(fā)展中國(guó)家的糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率呈現(xiàn)逐年上升的狀態(tài)，嚴(yán)重危害人們的生活質(zhì)量。因此在NPDR 期積極治療，對(duì)延緩本病的發(fā)展至關(guān)重要。

目前，西醫(yī)治療本病多以降血糖、改善眼部微循環(huán)等來(lái)抑制新生血管的形成，但副作用較大，且較易于復(fù)發(fā)。中醫(yī)治療根據(jù)個(gè)人體質(zhì)的不同，辨證施治對(duì)本病效果尚佳。近年來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合療法作為一種安全有效的臨床手段，得到人們的廣泛認(rèn)可。本研究meta 分析以循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)作為出發(fā)點(diǎn)，全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療NPDR 的療效及安全性，希望能夠?yàn)榕R床治療本病提供參考意見(jiàn)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象：臨床診斷為NPDR 患者；（2）干預(yù)措施：以中西醫(yī)結(jié)合治療為主；（3）對(duì)照措施：常規(guī)西藥治療為主；（4）研究類(lèi)型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Clinical randomized controlled trial，RCTs）；（5）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率、空腹血糖水平（Fasting Blood Glucose，F(xiàn)BG）；次要結(jié)局指標(biāo)有視力變化水平、血液流變學(xué)變化。

排除標(biāo)準(zhǔn) （1）個(gè)案報(bào)道、綜述及未設(shè)對(duì)照組的臨床實(shí)驗(yàn)研究；（2）使用針灸及其他物理療法治療NPDR 的臨床報(bào)道；（3）患有嚴(yán)重DR 并發(fā)癥的文獻(xiàn)報(bào)道；（4）無(wú)法獲取有效結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)報(bào)道。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wan Fang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、Cochrance Library 等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。文獻(xiàn)檢索自2010 年1 月1 日～2019 年7 月1 日發(fā)布的文獻(xiàn)研究，選取中西醫(yī)結(jié)合治療NPDR 的隨機(jī)對(duì)照研究，主題詞包括：“非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變”“非增殖期糖網(wǎng)病”“Non-proliferative Diabetic retinopathy”“中西醫(yī)結(jié)合”“中西醫(yī)結(jié)合療法”“中西醫(yī)結(jié)合治療”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2 名研究人員對(duì)文章進(jìn)行初篩，刪除重復(fù)的文獻(xiàn)。并進(jìn)一步通過(guò)閱讀文題及摘要檢索出符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)不確定的文獻(xiàn)通讀全文進(jìn)行篩查，由第3 研究人員進(jìn)行評(píng)判。建立Excel 標(biāo)準(zhǔn)化表格對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析及資料提取。主要提取第一作者姓名、發(fā)表年份、國(guó)家、診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、年齡、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估。由2 位研究人員依據(jù)選擇偏倚、檢測(cè)偏倚、失訪偏倚、報(bào)告偏倚及其他6 個(gè)條目進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，分為“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”3 個(gè)等級(jí)，如遇分歧，請(qǐng)第3 位研究人員做出判斷并協(xié)商討論，達(dá)成共識(shí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用Stata15.1 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。二分類(lèi)變量采用比值比（odds ratio，OR），連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 （standard mean difference，SMD），統(tǒng)計(jì)均采用隨機(jī)效應(yīng)模型，以95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性采用I2＞75%表示具有顯著的異質(zhì)性，以P＜0.05，為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

計(jì)算機(jī)檢索文獻(xiàn)199 篇，通過(guò)剔除重復(fù)及精讀摘要及全文后，共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)13 篇，文獻(xiàn)來(lái)源均為中國(guó)（圖1）。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

依據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入13 篇文獻(xiàn)，合計(jì)1250 例患者，其中觀察組627 例，對(duì)照組623例。觀察組以中藥聯(lián)合西藥為主，對(duì)照組為西藥治療，全部為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（表1）。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

納入13 篇文獻(xiàn)的基線指標(biāo)基本一致，但隨機(jī)分配方法的選擇尚不明確，均未提及分配隱藏和盲法，所有研究的主要結(jié)局指標(biāo)均與預(yù)期報(bào)道完全一致，未出現(xiàn)選擇性文獻(xiàn)，納入文獻(xiàn)不存在其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)（表2）。

2.4 研究結(jié)果

2.4.1 總有效率 共13 篇文獻(xiàn)報(bào)道了臨床總有效率[7-19]，包括1250 例患者，各研究具有異質(zhì)性（P＝0.003，I2=0%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果示，中西醫(yī)結(jié)合治療組與單純西醫(yī)治療組的總有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.29，95%CI（1.09，1.51），P=0.003，Z=2.96]（圖2）。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分

對(duì)納入的研究的總有效率作發(fā)表偏倚分析，漏斗圖中納入的文獻(xiàn)研究，兩邊基本對(duì)稱(chēng)，但不排除發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)存在的可能（圖3）。

圖2 總有效率森林圖

圖3 臨床總有效率漏斗圖

2.4.2 空腹血糖

共3 篇文獻(xiàn)報(bào)道治療前后FBG 水平[9-11]，包括226 例患者，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.000，I2=91.1%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并meta 分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療與單純能西藥治療在降低空腹血糖水平比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.23，95%CI（-2.25，-0.21），P=0.000，Z=2.36]（圖4）。

圖4 空腹血糖（FBG）森林圖

2.4.3 視力變化 共5 篇文獻(xiàn)報(bào)道治療前后視力變化情況[9-11，12，16-17]，包括516 例患者，各研究間具有異質(zhì)性（P＝0.000，I2=28.7%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并meta 分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療NPDR 在視力改善方面與常規(guī)西藥治療比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.54，95%CI（0.32，0.75），P=0.000，Z=4.7]（圖5）。

圖5 視力變化森林圖

2.4.4 血液流變學(xué)變化 共有4 篇文獻(xiàn)[11-12,16-17]報(bào)道治療前后全血黏稠度低切的變化，包括414 例患者，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.000，I2=0%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。meta 分析結(jié)果示，中西醫(yī)結(jié)合治療在降低NPDR 患者全血黏稠度低切方面與單純西醫(yī)治療比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.48，95%CI（-0.68，-0.26），P=0.000，Z=4.84]（圖6）。

圖6 全血黏稠度低切森林圖

共3 篇文獻(xiàn)報(bào)道治療前后全血黏稠度中切的變化[11，16-17]，包括338 例患者，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.006，I2=46.4%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并meta 分析結(jié)果示，中西醫(yī)結(jié)合治療在降低NPDR 患者全血黏稠度中切方面與西藥治療比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.46，95%CI（-0.79，-0.13），P=0.006，Z=2.77]（圖7）。

圖7 全血黏稠度中切森林圖

共4 篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療前后全血黏稠度高切的變化[11-12、16-17]，包括414 例患者，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.000，I2=93.7%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并meta 分析結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療在降低NPDR患者全血黏稠度高切方面與單純西醫(yī)治療相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.36，95%CI（-2.31，-0.41），P=0.000，Z=2.88]（圖8）。

圖8 全血黏稠度高切森林圖

2.4.5 不良反應(yīng) 共納入13 篇文獻(xiàn)，1250 例患者，其中王穎[8]報(bào)道對(duì)照組治療后出現(xiàn)1 例眼部疼痛現(xiàn)象（2.00%）；劉艷婷[10]報(bào)道對(duì)照組治療后出現(xiàn)4 例惡心嘔吐癥狀、1 例上腹痛、1 例血小板，粒細(xì)胞減少（12.00%），治療組出現(xiàn)2 例惡心嘔吐癥狀（4.00%）；白云瀟[12]報(bào)道觀察組治療后出現(xiàn)食欲下降和胃部不適者各1 例（5.26%），對(duì)照組出現(xiàn)惡心癥狀1 例、胃部不適癥狀2 例（7.89%）。其余文獻(xiàn)均未報(bào)道不良反應(yīng)的發(fā)生，提示中西醫(yī)結(jié)合治療NPDR 的安全性較高，由于本meta 分析所納入的病例數(shù)尚少，有待于今后檢索納入更多高質(zhì)量RCTs 來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

2.4.6 敏感性分析 對(duì)治療前后血液流變學(xué)全血黏稠度高切的變化進(jìn)行meta 分析發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性偏大（I2=93.7%），采用Stata15.1 軟件進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，全血黏稠度高切在治療前后結(jié)果無(wú)本質(zhì)性差異，證明本meta 分析的結(jié)果可信（圖9）。

圖9 全血黏稠度高切敏感性分析森林圖

3 討論

非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）的特點(diǎn)是眼底微血管結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致血管擴(kuò)張、滲漏或破裂。目前西醫(yī)治療本病多以羥苯磺酸鈣、蛋白激酶C 阻斷劑、糖皮質(zhì)激素、VEGF 抑制劑為主[20]。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物雖可抑制VEGF 過(guò)度表達(dá)，緊湊毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)血視網(wǎng)膜屏障。但長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)造成眼壓升高、白色晶狀體形成等不良反應(yīng)；蛋白激酶C 阻斷劑雖可阻斷VEGF 受體，但會(huì)出現(xiàn)惡心腹瀉癥狀。中醫(yī)中藥在治療本病方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)且具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。其主要體現(xiàn)在中醫(yī)辨證施治及藥力藥性方面，通過(guò)因癥施治，藥力持久作用于體內(nèi)，緩解長(zhǎng)期西藥刺激導(dǎo)致的毒副作用[21]。中醫(yī)認(rèn)為DR的病機(jī)為氣陰兩虛，久之遷延肝腎，致陰陽(yáng)俱虛[22]。單味中藥或復(fù)方可通過(guò)雙向調(diào)節(jié)血糖水平、降低甘油三酯和膽固醇、促進(jìn)肝糖原的儲(chǔ)備、增強(qiáng)機(jī)體非特異性功能、提高機(jī)體清除自由基的能力，改善眼底微循環(huán)。例如，三七中含有豐富的槲皮素活性成分，Pratheeshkumar 等[23]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以通過(guò)VEGFR-2 調(diào)節(jié)ACP/MTOR/P70S6K 信號(hào)通路，抑制體內(nèi)蛋白激酶C、ERK1/2 和細(xì)胞溶質(zhì)C 磷酸化形成，保護(hù)血視網(wǎng)膜屏障，并可改善眼底微循環(huán)。β-谷甾醇類(lèi)藥物可以調(diào)整脂質(zhì)代謝，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低膽固醇和甘油三酯水平[24]。血府逐瘀湯可以抑制MIF、TNF-α 炎癥因子水平，減少炎癥刺激因子對(duì)視神經(jīng)細(xì)胞的破壞；保護(hù)細(xì)胞內(nèi)膜及基底膜。此外，血府逐瘀湯還可以改善NPDR 患者的糖脂代謝，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高視力[25]。同樣，臨床應(yīng)用活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、疏肝理氣、滋補(bǔ)肝腎等方法，均取得較好的臨床療效[26]。

在檢索文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，本研究是第1 篇關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合療法治療NPDR 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究共納入13 篇文獻(xiàn)，均為中藥復(fù)方聯(lián)合西藥治療NPDR。合并meta 分析結(jié)果示，與單純西藥治療NPDR 相比，中西醫(yī)結(jié)合治療能夠提高臨床總有效率、改善視力水平、降低空腹血糖水平、改善血液流變學(xué)參數(shù)；其中，在血液流變學(xué)參數(shù)方面，中西醫(yī)結(jié)合療法對(duì)于降低血液粘稠度方面效果更優(yōu)。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，全血黏度高切指標(biāo)的異質(zhì)性偏大（I2=93.7%，P=0.000），進(jìn)一步通過(guò)敏感性分析探討異質(zhì)性偏大的原因。依次排除白云霄2016、劉永瑞2014 后，結(jié)果顯示具有同質(zhì)性（I2=32.4%，P=0.000），分析異質(zhì)性來(lái)源，并未發(fā)現(xiàn)與樣本量、發(fā)表年份、年齡、結(jié)局指標(biāo)等有關(guān)。因此，推測(cè)可能與疾病發(fā)生過(guò)程中對(duì)于藥量的選擇、患者自身體質(zhì)因素等有關(guān)。剔除2 篇文獻(xiàn)后，與本研究結(jié)果相符，證明中西藥結(jié)合治療能夠降低NPDR 患者全血黏度高切水平。

通過(guò)本次meta 分析發(fā)現(xiàn)，本研究存在以下局限性：（1） 納入文獻(xiàn)所涉及的中西醫(yī)結(jié)合療法各有差異，即使臨床總有效率合并結(jié)果發(fā)現(xiàn)并無(wú)異質(zhì)性（I2=0%），但并不排除因治療方法選擇不同會(huì)造成異質(zhì)性出現(xiàn)變化；（2）所納文獻(xiàn)未曾檢索到陰性結(jié)果或負(fù)性報(bào)道，在漏斗圖上可能存在發(fā)表偏倚；（3）納入文獻(xiàn)大部分未涉及盲法及分配隱藏、未提及隨訪及預(yù)后等問(wèn)題。

綜上所述，在今后的研究中，仍需加大樣本量的采集、擴(kuò)大多中心協(xié)作研究。通過(guò)本研究我們可以得出以下結(jié)論： 中西醫(yī)結(jié)合療法對(duì)于NPDR 效果較好，可顯著提高患者的生活質(zhì)量，延緩NPDR 的進(jìn)展水平。