張瀟

摘要：目的? 探討多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎患者復(fù)發(fā)期血清尿酸水平與病情的關(guān)系。方法? 選擇2017年10月～2019年12月就診于天津市環(huán)湖醫(yī)院及天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的67例復(fù)發(fā)期脫髓鞘疾病患者，包括40例多發(fā)性硬化患者（MS組）及27例視神經(jīng)脊髓炎患者（NMO組），另選擇同期67名健康對(duì)照人群作為對(duì)照組，采集三組血清，應(yīng)用尿酸酶-過氧化物酶法檢測(cè)血清尿酸水平，采用擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分量表評(píng)估患者的病情嚴(yán)重程度，比較各組不同性別、發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度與尿酸值的差異，并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果? MS組、NMO組血清尿酸水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;MS組、NMO組血清尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;MS組中男性患者尿酸水平高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;NMO組不同性別患者尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;相關(guān)性分析顯示，MS組、NMO組患者尿酸水平與發(fā)病年齡和病情嚴(yán)重程度均無相關(guān)性（P>0.05）。結(jié)論? 尿酸水平可影響多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的發(fā)病，另外，性別可能是影響多發(fā)性硬化患者男女發(fā)病率不同的原因之一。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性硬化;視神經(jīng)脊髓炎;尿酸

Abstract：Objective? To investigate the relationship between the serum uric acid level and the condition of patients with multiple sclerosis and neuromyelitis optica during recurrence.Methods? From October 2017 to December 2019， 67 patients with recurrent demyelinating disease in the Department of Neurology of Tianjin Huanhu Hospital and the second Hospital of Tianjin Medical University were selected， including 40 patients with multiple sclerosis （MS group） and 27 patients with neuromyelitis optica （NMO group）， another 67 healthy controls during the same period were selected as the control group， three groups of serum were collected， the serum uric acid level was detected by the uricase-peroxidase method， and the extended disability status score scale was used to evaluate the severity of the patients condition. The differences of different genders， age of onset， severity of illness and uric acid value in each group， and correlation analysis.Results? Serum uric acid levels in the MS group and NMO group were lower than the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）; the comparison of serum uric acid levels in the MS group and NMO group was not statistically significant （>0.05）; males in the MS group The uric acid level of patients was higher than that of women，the difference was statistically significant （<0.05）; the comparison of uric acid levels of patients with different genders in the NMO group was not statistically significant （>0.05）;correlation analysis showed that there was no correlation between the uric acid level of MS group and NMO group with age of onset and severity of illness （P>0.05）.Conclusion? The level of uric acid could affect the incidence of multiple sclerosis and neuromyelitis optica. In addition， gender might be one of the reasons that affect the incidence of multiple sclerosis between men and women.

Key words：Multiple sclerosis;Optic neuromyelitis;Uric acid

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）和視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是兩種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。NMO曾被認(rèn)為是MS的一種亞型，實(shí)際上MS患者主要表現(xiàn)為腦脊液寡克隆帶陽性，而NMO的發(fā)病與水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）有著明確的相關(guān)性，兩種疾病均有很高的復(fù)發(fā)率和致殘率，預(yù)后較差，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且暫未發(fā)現(xiàn)有明確治療效果的藥物。目前，免疫因素被認(rèn)為與MS密切相關(guān)。研究表明[1]，活性氧和氮類參與了炎癥反應(yīng)、髓鞘脫失和軸索損傷過程。尿酸（uric acid，UA）作為體內(nèi)重要的抗氧化劑，能夠有效清除活性氧化產(chǎn)物，減輕組織損傷[2，3]。近年來研究發(fā)現(xiàn) MS患者UA濃度較低，增加了MS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而NMO與UA的關(guān)系目前研究較少。本研究回顧性比較了MS和NMO患者復(fù)發(fā)期血清中UA濃度，分析性別、年齡、病情嚴(yán)重程度對(duì)UA水平的影響，旨在為MS和NMO的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2017年10月～2019年12月就診于天津市環(huán)湖醫(yī)院及天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的67例復(fù)發(fā)期脫髓鞘疾病患者，包括40例多發(fā)性硬化患者（MS組）及27例視神經(jīng)脊髓炎患者（NMO組），其中MS組患者均符合2010年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)，NMO組患者均符合2006年Wingerchuk診斷標(biāo)準(zhǔn)。MS組男性10例，女性30例，年齡21～62歲，平均年齡（40.70±11.03）歲，其中≤40歲19例，>40歲21例;NMO組男性4例，女性23例，年齡18～81歲，平均年齡（47.33±16.26）歲，其中≤40歲9例，>40歲18例。另選取同期在天津市環(huán)湖醫(yī)院體檢中心體檢的67例體檢者作為健康對(duì)照組，男性14例，女性53例，其中≤40歲28例，>40歲37例。所有研究對(duì)象近期無急性感染史、惡性腫瘤、糖尿病、腎功能不全、痛風(fēng)或上述可疑病史;采血前未服用與本研究相關(guān)、影響尿酸代謝的藥物如雙氫克尿塞、速尿、類固醇激素、別嘌呤醇、阿司匹林、卡馬西平、水楊酸類等;受試者3 d內(nèi)未食用海鮮、肉湯、酒精等影響體內(nèi)尿酸水平的食物。本研究取得所有受試者知情同意。

1.2方法? 所有研究對(duì)象均在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集2～4 ml外周靜脈血，采用尿酸酶—過氧化物酶法，使用日立7600-110/7600-020全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)UA濃度。UA的正常參考范圍是155～357 μmol/L。

1.3觀察指標(biāo)? 比較各組不同性別、發(fā)病年齡、病情嚴(yán)重程度間尿酸水平，并分析EDSS與UA值的關(guān)系。采用擴(kuò)展殘疾狀況量表（expanded disability statusscale， EDSS）評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度，根據(jù)患者的臨床癥狀及體征，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)八大供能系統(tǒng)的評(píng)分為基礎(chǔ)，對(duì)患者進(jìn)行客觀、準(zhǔn)確的EDSS評(píng)分，評(píng)分范圍0～10分，0分為神經(jīng)功能檢查正常，10分為死亡患者，分?jǐn)?shù)越大，說明殘疾程度越高。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)。樣本經(jīng)檢驗(yàn)后均符合正態(tài)分布特點(diǎn)，采用單因素方差分析對(duì)三組間UA均值進(jìn)行比較，運(yùn)用LSD-t檢驗(yàn)方法成對(duì)比較，結(jié)果以（x±s）表示，對(duì)兩組獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn)法，選用Pearson相關(guān)性分析法分析EDSS與UA值的關(guān)系，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組血清UA水平比較? MS組和NMO組血清UA水平均低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;而MS組與NMO組血清UA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2三組不同性別血清UA水平比較? MS組男性UA水平高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;NMO組男性UA水平高于女性，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;健康對(duì)照組中男性UA水平高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3三組不同年齡段血清UA水平比較? MS組、NMO組和健康對(duì)照組中年齡≤40歲和>40歲患者血清UA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 MS組和NMO組EDSS評(píng)分與血清UA水平相關(guān)性分析? MS和NMO組血清UA水平均與EDSS評(píng)分無相關(guān)性（P>0.05），見表4。

3討論

MS和NMO是兩種具有代表性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，伴有極高的致殘率和復(fù)發(fā)率。然而目前臨床上還沒有理想的檢測(cè)靶標(biāo)和治療藥物，其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制為這兩種疾病的診斷和治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。近年研究發(fā)現(xiàn)[1]，氧化應(yīng)激和興奮性毒性反應(yīng)參與了炎癥反應(yīng)、髓鞘脫失及軸索損傷等致病過程。病理情況下，體內(nèi)炎癥反應(yīng)形成的終末產(chǎn)物——過氧化亞硝酸陰離子（peroxynitrite，ONOO-）具有極強(qiáng)的氧化性和破壞性，可導(dǎo)致脫髓鞘改變和細(xì)胞凋亡[4，5]。此外，已有研究證實(shí)[2，3]，ONOO-還會(huì)破壞血腦屏障的完整性，增加血腦屏障的通透性，使更多炎癥毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。UA是嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，作為內(nèi)源性抗氧化劑和天然ONOO-清除劑，一方面可清除病變部位的ONOO-，從而抑制神經(jīng)組織的氧化損傷[6];另一方面，UA對(duì)血腦屏障有保護(hù)作用，通過維持血腦屏障的完整性來阻止炎癥細(xì)胞細(xì)胞的侵入，減弱炎癥反應(yīng)，防止MS的發(fā)生或加重[7]，從而對(duì)血腦屏障起到保護(hù)作用。

Hooper DC等[8]通過利用經(jīng)典的MS動(dòng)物模型——實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過UA治療后的EAE小鼠臨床癥狀明顯改善，死亡率顯著降低，且大劑量UA治療效果優(yōu)于小劑量。Hooper DC等[9]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，無論在EAE小鼠發(fā)病前或后給予UA治療均有治療效果，停藥后復(fù)發(fā)，表明UA保護(hù)機(jī)制可能是清除毒性物質(zhì)，并非介入其病理發(fā)展過程。而Scott GS等[10]通過給予EAE小鼠UA前體肌苷來提高小鼠血清和腦脊液的UA值，有助于癥狀恢復(fù)和預(yù)后改善，達(dá)到了一定治療作用。由以上研究結(jié)果可見，UA的降低可能與MS的發(fā)病存在著密切的關(guān)系。本研究通過對(duì)40例MS患者UA水平的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)MS患者血清UA值水平低于健康對(duì)照組，說明UA濃度與MS發(fā)病有一定相關(guān)性，這與大多數(shù)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相符。有研究證實(shí)[11]，在MS病灶中有過多的UA聚集，且UA可與毒性產(chǎn)物ONOO-反應(yīng)，從而有所消耗，這可能是導(dǎo)致其水平下降的原因之一。另有研究發(fā)現(xiàn)[12]，處于急性期患者的UA水平較緩解期患者低，核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)伴有血腦屏障破壞的MS患者血清UA水平更低，由此表明血清UA水平的下降不僅與MS的發(fā)病相關(guān)，同時(shí)影響血腦屏障破壞和疾病的活動(dòng)與進(jìn)展。然而，UA的降低是MS的原發(fā)致病因素還是一種繼發(fā)性改變目前并不明確。本研究結(jié)果顯示，男性MS患者UA水平較女性高，可能與女性激素水平有關(guān)，這可能是導(dǎo)致女性比男性患者發(fā)病率高的原因之一。因此，UA水平的高低與MS的發(fā)展及病理性損傷存在著必然的聯(lián)系，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血清UA水平對(duì)了解疾病的進(jìn)展情況有著重大意義。

目前，NMO被認(rèn)為是一種不同于MS的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，而氧化應(yīng)激和興奮性中毒是否參與NMO的發(fā)病尚不清楚。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NMO組血清UA水平低于健康對(duì)照組，這與國(guó)外報(bào)道NMO與UA關(guān)系的結(jié)果相一致。Bowman GL等[13]研究指出，NMO的發(fā)病與血腦屏障的完整性密切相關(guān)，腦脊液UA水平較血清UA明顯增高，腦脊液-血漿UA比值（與腦脊液白蛋白指數(shù)類似）可能是血腦屏障完整性的重要標(biāo)志。Vincent T等[14]研究發(fā)現(xiàn)，NMO的發(fā)病過程與外周血AQP-4抗體通過受損的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起的免疫反應(yīng)有關(guān)，而UA對(duì)血腦屏障有一定的保護(hù)作用，在一定程度上影響了NMO的發(fā)病。Li X等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，NMO患者急性期血清UA水平較健康人群低，且緩解期得到一定程度恢復(fù)。因此，腦脊液及血清UA水平的監(jiān)測(cè)對(duì)判斷NMO的發(fā)病情況有一定的指導(dǎo)作用。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，NMO患者中男女UA水平有一定差異，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明性別可能與NMO的發(fā)病無必然聯(lián)系，這也可能與本次實(shí)驗(yàn)中NMO樣本量較少有關(guān)，需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然NNO患者體內(nèi)UA水平比MS組稍低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明UA水平的改變是否能夠鑒別兩種疾病，還有待進(jìn)一步研究。UA水平與發(fā)病年齡及EDSS評(píng)分是否有關(guān)尚存爭(zhēng)議，本研究發(fā)現(xiàn)MS和NMO組血清UA水平均與EDSS評(píng)分無相關(guān)性（P>0.05），筆者認(rèn)為UA可能只是作為疾病發(fā)展過程中的有害毒物的清除劑，并未參與疾病的病理過程，因此無法根據(jù)UA水平評(píng)估疾病嚴(yán)重程度。

綜上所述，尿酸水平可影響多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的發(fā)病，另外，性別可能是影響多發(fā)性硬化患者男女發(fā)病率不同的原因之一。通過高嘌呤飲食或藥物，提高患者體內(nèi)的UA水平可能有利于改善患者癥狀及預(yù)后，且動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)UA值可了解疾病進(jìn)展，并指導(dǎo)治療。然而，UA對(duì)MS和NMO發(fā)揮作用的具體分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2020-05-15;修回日期：2020-06-03

編輯/錢洪飛