陳 亮，龔 勇，吳 旭

(四川省夾江縣人民醫(yī)院呼吸與危重癥學科，四川 樂山 614100)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)為呼吸系統(tǒng)常見的慢性疾病，發(fā)病率高，發(fā)病機制主要為氣道與肺部對有毒的氣體和顆粒發(fā)生異常的炎癥反應，從而繼發(fā)慢性氣道阻塞[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者相對于COPD患者其支氣黏膜的炎癥反應更為劇烈，同時伴有支氣管黏膜的增厚和分泌物增多等一系列癥狀，再加上患者氣管本身由于病變的影響變得狹窄和痙攣，易造成通氣功能的迅速降低，再加上二氧化碳潴留或缺氧，甚至可能誘發(fā)肺性腦病，死亡率高[2]。目前臨床上常用硫酸沙丁胺醇聯(lián)合布地奈德混懸液霧化吸入進行疾病的治療，但是關于布地奈德混懸液的最佳用量和最佳療程，目前尚未達成共識。本研究分析高劑量、中劑量與低劑量布地奈德用藥狀態(tài)下AECOPD患者疾病狀態(tài)改善情況，旨在為臨床布地奈德用藥劑量的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年5月至2019年11月我院收治的180例AECOPD患者，納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中COPD診斷標準[3]，胸部X射線檢查顯示肺過度充氣，肺容積增大，胸腔的前后徑增加，肋骨走向趨于平緩，肺野透亮度明顯增加，橫隔位置處于低平，心臟懸垂狹長，肺門血管紋理呈現(xiàn)殘根狀，肺野外周血管紋理纖細稀少，肺功能檢查顯示支氣管擴張劑應用后患者用力呼氣末容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.7，存在不可逆氣流受限；②處于急性加重期，表現(xiàn)為氣促加重，伴胸悶、喘息、咳嗽加劇、呼吸困難、痰量增多且顏色與粘度改變；③意識清除，無交流溝通障礙；④醫(yī)院倫理委員會批準通過，患者和家屬均知情并同意。排除標準：①合并腫瘤疾病、糖尿病患者；②既往存在支氣管哮喘活過敏性鼻炎史；③近1個月內(nèi)采用過激素類藥物進行治療；④需要采用機械通氣手段進行治療；⑤多激素類或者抗膽堿類藥物過敏患者；⑥重度CO2潴留者；⑦合并精神疾病患者；⑧意識障礙者；⑨臨床資料不全。按隨機數(shù)字表法分為高劑量組、中劑量組及低劑量組各60例。高劑量組男32例，女28例；年齡25～79歲[(59.97±3.83)歲]；COPD病程3～10年[(8.45±2.06)年]。中劑量組男33例，女27例；年齡28～79歲[(59.41±3.60)歲]；COPD病程2～10年[(8.52±2.03)年]。低劑量組男31例，女29例；年齡27～78歲[(59.84±3.89)歲]；COPD病程3～9年[(8.48±2.17)年]。三組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法三組均給予常規(guī)的吸氧、抗感染及止咳平喘等對癥治療，并給予硫酸沙丁胺醇(山西云鵬制藥有限公司，批準文號：國藥準字H34022402，規(guī)格2 mg/片)，劑量為2片/次，3次/天。在此基礎上參照相關資料[4]給予不同劑量的布地奈德混懸液(AstraZeneca Pty Ltd，批準文號：H20140475，規(guī)格2 ml：1 mg)，進行霧化吸入治療。高劑量組、中劑量組、低劑量組給藥劑量分別為2.0、1.0、0.5 mg/次，與2 ml的0.9%氯化鈉注射液混合均勻后以氧動力驅(qū)動霧化吸入治療，氧氣流量4 ml/min，20 min/次，2次/天，三組均持續(xù)治療7天。

1.3 觀察指標①臨床療效[5]：顯效：臨床癥狀改善明顯，動脈氧分壓(PaO2)≥60 mmHg且動脈二氧化碳分壓(PaCO2)≤55 mmHg；有效：臨床癥狀改善，PaO2≥60 mmHg且56 mmHg≤PaCO2≤59 mmHg；無效：病情狀態(tài)達不到上述標準。②肺功能及血氣指標：肺功能指標：患者治療前后用力呼氣末容積(FEV1)、一秒率(FEV1/FVC)水平。血氣指標：患者治療前及治療后(停止霧化吸入治療30 min后)采集動脈血1.0 ml，通過丹麥血氣分析儀測定血氣指標PaO2、PaCO2。③痰液中炎性因子水平：治療前后分別給予患者霧化吸入3%的高滲生理鹽水，囑咐患者進行吸氣后咳嗽，收集患者痰液2 ml，并進行稀釋，離心處理后取上清液，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者痰液中白細胞介素(IL)-6、IL-8及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。④血糖與骨代謝水平：治療前后取空腹靜脈血3 ml，采血管中抗凝處理，常溫下離心10 min，轉(zhuǎn)速為3000 r/min，測定患者空腹血糖水平，并通過酶聯(lián)免疫吸附法測定血清骨堿性磷酸鹽(BALP)、血清骨鈣素(BGP)以及脫氧吡啶酚(DYD)水平。⑤不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。三組間計量資料比較采用方差分析及q檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較高劑量組與中劑量組臨床治療有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但兩組有效率均高于低劑量組(P<0.05)。見表1。

表1 三組臨床療效比較

2.2 三組肺功能及血氣指標比較三組治療前肺功能指標與血氣指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后FEV1、FEV1/FVC、PaO2水平均較治療前升高，且高劑量組高于中劑量組和低劑量組(P<0.05)，PaCO2水平均較治療前降低，且高劑量組低于中劑量組和低劑量組(P<0.05)。見表2。

表2 三組肺功能及血氣指標比較

2.3 三組痰液中炎性因子水平比較三組治療前痰液中炎性因子水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后痰液中炎性因子水平均較治療前降低，且高劑量組低于中劑量組和低劑量組(P<0.05)。見表3。

表3 三組痰液中炎性因子水平比較 (ng/L)

2.4 三組血糖與骨代謝水平比較三組治療前后血糖與骨代謝水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 三組血糖與骨代謝水平比較

2.5 三組不良反應發(fā)生情況高劑量組出現(xiàn)口腔細菌感染1例，1例出現(xiàn)咽部不適；中劑量組出現(xiàn)心悸1例；低劑量組出現(xiàn)咽部不適1例。三組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

調(diào)查顯示，我國40歲以上人群中，COPD的患病率達到8.2%以上，死亡的病例超過100萬[6]。COPD患者運動耐力明顯下降，伴有發(fā)熱或(和)胸部影像異常時為病情加重的征兆。

硫酸沙丁胺醇為具有高選擇性的β2腎上腺素受體激動藥物，可與β2受體相結合，促進支氣管平滑肌細胞合成環(huán)磷苷酸，有效減少鈣離子濃度，抑制支氣管痙攣和氣道阻塞的發(fā)生[7]。吸入性糖皮質(zhì)激素為臨床上常用的AECOPD治療藥物。陳紅等[8]研究顯示，吸入性糖皮質(zhì)激素抗炎效果顯著，和靜脈滴注或口服用藥方式相比，較小的劑量即可發(fā)揮出同等的藥物治療效果，作用較為直接，不需要經(jīng)過血液循環(huán)系統(tǒng)進行重新分布即能夠作用于患者的支氣管以及肺部，副作用小，適合長期服藥治療的AECOPD患者使用。布地奈德混懸液為中效局部應用的糖皮質(zhì)激素，具有抗過敏、抗炎以及抗?jié)B出的作用，能夠增強患者肺部組織細胞膜上β2-受體蛋白的轉(zhuǎn)錄過程，降低β2-受體親和力，預防β2-受體下調(diào)[9]。目前，各大指南中對于吸入性糖皮質(zhì)激素的劑量暫無有較為明確的規(guī)定，臨床使用中從定量吸入 0.3～4 mg/d的報道均有，其最佳使用劑量缺乏臨床數(shù)據(jù)支持[10]。本研究設計了霧化吸入布地奈德4.0、2.0、1.0 mg/d共3 種劑量，探討低、中、高3種劑量吸入對AECOPD的治療效果差異。

本研究中高劑量組與中劑量組臨床療效比較無明顯差異，但低劑量組臨床治療有效率明顯低于另外兩組，說明高劑量與中劑量治療AECOPD合并肺部感染均能取得較好的治療效果。FEV1、FEV1/FVC均是AECOPD患者氣流受限的敏感指標，比較三組患者治療后肺功能指標與血氣指標改善情況，高劑量組改善效果明顯優(yōu)于中劑量組與低劑量組，吳小雄等[11]研究結果支持本結論。研究表明[12]吸入性糖皮質(zhì)激素治療不良反應的發(fā)生一般在局部，患者多表現(xiàn)為聲音嘶啞或口腔念珠菌感染等。本研究中高劑量組患者出現(xiàn)2例念珠菌感染，中、低劑量組均未有明顯的不良反應發(fā)生，同時本研究對比治療前后患者血糖與骨代謝水平均無明顯差異，說明吸入性糖皮質(zhì)激素治療安全，并不會引起患者血糖與骨代謝的異常。

AECOPD患者肺部感染發(fā)生時，除氣道、肺實質(zhì)、肺血管發(fā)生慢性炎癥外，可伴有全身的炎癥反應，患者全身性的氧化負荷增高，炎性因子水平異常增高、炎性細胞活化。高濃度的 IL-6 對血管內(nèi)皮細胞造成損傷、促進免疫黏附過程以及微血栓的形成，使患者血管受損呈現(xiàn)高通透狀態(tài)延遲，進一步造成肺損傷，導致肺功能惡化；IL-8 是參與 COPD 氣道炎癥反應的重要細胞因子，在患者痰中濃度明顯增加，與患者氣流阻塞情況相關，可有效反映氣道炎癥程度；TNF-α為強效炎癥介質(zhì)，可直接和間接發(fā)揮促炎作用，參與AECOPD患者氣道損傷過程[13]。本研究中高劑量組炎性因子水平改善情況優(yōu)于中劑量與低劑量組，這可能是由于布地奈德混懸液發(fā)揮抗炎效果主要通過細胞內(nèi)受體基因組機制、細胞膜的非基因組機制產(chǎn)生作用。其中基因組機制為激素與受體結合后進入細胞核調(diào)控基因表達發(fā)揮抗炎，激素-受體復合物從細胞核中出來后又通過脂解的作用使得激素受體游離，再次進入到細胞核中抗炎，延長了局部抗炎時間；非基因組機制可通過膜受體或根本無需要受體的介導，藥物經(jīng)由代謝和嵌入的方式在數(shù)小時內(nèi)迅速與細胞膜中受體結合，并通過神經(jīng)傳遞機制降低氣道血流量，快速抗炎，此過程需要較高的激素濃度[14，15]。小劑量吸入條件下抗炎效果較差，推測主要與吸入的劑量不足，僅能夠通過基因組機制發(fā)揮作用，治療效果有限，起效時間滯后，療效不足。

綜上所述，硫酸沙丁胺醇聯(lián)合高劑量布地奈德混懸液霧化吸入治療AECOPD的臨床效果顯著，可有效改善患者肺功能與血氣指標，降低痰液中炎性因子水平，且不會引起血糖與骨代謝水平的異常升高，未發(fā)生嚴重的不良反應，安全性較高。