張亞楠， 饒克瑯， 皮鷹， 徐斌權(quán)， 熊珊珊

（廣州中醫(yī)藥大學附屬寶安中醫(yī)院，廣東深圳 518133）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是指各種原因所導(dǎo)致的腎臟結(jié)構(gòu)或功能異?！?個月[包括腎小球濾過率（GFR）正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常及影像學檢查異常]，或不明原因的 GFR 下降[＜ 60 mL/（min·1.73 m2）] ≥3 個月（包括有或無腎損害表現(xiàn)）[1]。近年來的研究表明，慢性腎臟病患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，因其相對隱匿性，故患者通常沒有明顯的臨床炎癥癥狀，但實質(zhì)為全身循環(huán)中炎癥性細胞因子升高。目前在臨床中，可通過超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等指標對患者的微炎癥狀態(tài)進行監(jiān)測[2]。在治療上，目前西醫(yī)主要是延緩腎功能惡化，減少毒素累積，這與中醫(yī)的“泄?jié)崤哦尽边@一治療原則不謀而合。在臨床上，我們通過觀察發(fā)現(xiàn)，除內(nèi)治法以外，中醫(yī)外用保留灌腸對慢性腎臟病脾腎氣虛夾瘀濁證患者延緩腎功能及減輕微炎癥狀態(tài)有一定的療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年2月至2019年10 月期間在深圳市寶安中醫(yī)院腎病科住院部就診的慢性腎臟病3-5期（脾腎氣虛夾瘀濁證）患者，共54 例。按患者就診先后順序，采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各27例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 采用美國K-DOQI 慢性腎臟病3 ～5期診斷標準[1]。3期：中度慢性腎功能受損，GFR 范圍為30～59 mL/（min·1.73 m2）。4 期：嚴重慢性腎功能受損，GFR 范圍為15～29 mL/（min·1.73 m2）。5期：腎衰竭，GFR范圍為＜15 mL/（min·1.73 m2）。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]。（1）中醫(yī)證型為脾腎氣虛證。①主癥：倦怠乏力，氣短懶言，食少納呆，腰酸膝軟。②次癥：脘腹脹滿，大便不實，舌淡有齒痕，脈沉細。（2）兼證為瘀濁證。①主癥：面色晦暗，惡心嘔吐。②次癥：肢體麻木，肢體困重。舌苔厚膩或舌質(zhì)紫暗或有瘀點瘀斑，脈澀或細澀。

1.3 納入標準①符合上述慢性腎臟病3-5 期診斷標準；②中醫(yī)證型為脾腎氣虛夾瘀濁證；③未行血液透析治療；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并腸道疾病的患者；②行血液透析治療的患者；③懷孕或備孕婦女；④依從性差，不能配合治療的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予常規(guī)西醫(yī)治療，包括：①控制飲食，采用優(yōu)質(zhì)低蛋白質(zhì)、低鹽、低脂、低磷飲食；②控制血壓，同時糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂；③改善貧血，維持原有糾正貧血方案；④避免使用影響腎功能及有腎毒性的藥物。

1.5.2 治療組 在對照組的基礎(chǔ)上加用中藥灌腸方外用保留灌腸治療。中藥灌腸方組成：大黃15 g、蒲公英20 g、煅牡蠣20 g、鹽巴戟天15 g、槐花炭15 g。每劑中藥常規(guī)煎取150 mL（由深圳市寶安中醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一提供），隔天睡前保留灌腸，每周3次。儀器選擇：患者統(tǒng)一使用健牌一次性多用灌洗器。具體操作方法：將150 mL 藥液加入儲液瓶中，將瓶蓋旋緊，用手緩慢擠壓球囊，排除導(dǎo)管內(nèi)氣體，直到清洗液剛好從沖洗頭流出且導(dǎo)管內(nèi)無氣泡時按下鎖合夾。患者采取躺式，濕潤一次性沖洗頭，插入肛門內(nèi)（深約5～10 ㎝），用手反復(fù)擠壓球囊，使灌腸液慢慢注入直腸，以達到灌洗的效果。灌注完畢后，按下導(dǎo)管鎖合夾，以防漏液或漏氣，再抽出沖洗頭。

1.5.3 療程 2 組患者均以治療2 周為1 個療程，療程結(jié)束后評價療效。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]提供的中醫(yī)證候分級標準，將各項中醫(yī)證候分為4 級，分別為：①無癥狀：0 分；②輕度：1 分；③中度：2 分；④重度：3 分。具體評分標準如表1所示。

1.6.2 腎功能指標檢測 觀察2 組患者治療前后血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）水平的變化情況。SCr、BUN采用全自動生化儀測定，試劑盒購于北京北方生物技術(shù)研究所；根據(jù)SCr、年齡和性別估算 GFR：GFR = 175 × SCr-1.234× 年齡-0.179（女性×0.79）。

1.6.3 炎癥指標檢測 觀察2組患者治療前后IL-6水平的變化情況，IL-6 水平由廣州金域醫(yī)學統(tǒng)一檢測。

1.6.4 安全性指標檢測 治療前后各檢測1 次血常規(guī)、大便常規(guī)、大便潛血試驗、肝功能、電解質(zhì)、心電圖，定期監(jiān)測患者的血壓（每天記錄至少1次），隨時登記可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.7 療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]。采用尼莫地平法，計算公式為：證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，SCr 水平降低≥20%，BUN 水平降低≥15%，IL-6 水平降低≥15%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥30%，SCr 水平降低≥15%，BUN 水平降低≥10%，IL-6 水平降低≥10%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%，SCr、BUN、IL-6 水平未見降低或有所升高?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

表1 中醫(yī)證候積分評分標準Table 1 Scoring criteria for TCM symptoms

1.8 統(tǒng)計方法采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù) ± 標準差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者基線資料比較治療組27 例患者中，男13例，女14例；年齡為（58±12）歲；病程為8.5～15 年；原發(fā)?。耗蛩嵝阅I病8 例，慢性腎小球腎炎10 例，高血壓腎病5 例，糖尿病腎病3 例，狼瘡性腎炎1 例。對照組27 例患者中，男15例，女12例；年齡為（60±11）歲；病程為7.8～17年；原發(fā)?。耗蛩嵝阅I病7例，慢性腎小球腎炎12例，高血壓腎病3例，糖尿病腎病4例，狼瘡性腎炎1 例。2 組患者的性別、年齡、病程和原發(fā)病等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患者臨床療效比較表2結(jié)果顯示：治療2 周后，治療組的總有效率為81.48%（22/27），對照組為55.56%（15/27），組間比較，治療組的總體療效和總有效率均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組慢性腎臟病患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy of the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2 組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的各項中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的各項中醫(yī)證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組各項中醫(yī)證候積分的降低幅度均明顯大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組慢性腎臟病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表3 2組慢性腎臟病患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 3 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

中醫(yī)證候脘腹脹滿大便不實口淡不渴面色晦暗惡心嘔吐食少納呆腰痛肢體麻木肌膚甲錯治療組（N=27例）治療前2.54±0.81 2.43±0.72 1.69±0.63 1.89±0.81 2.03±0.58 2.12±0.57 2.55±0.70 2.39±0.66 2.07±0.80治療后1.82± 0.43①②1.32± 0.65①②1.24± 0.28①②1.20± 0.56①②1.38± 0.50①②1.33± 0.45①②1.62± 0.60①②1.54± 0.53①②1.21± 0.61①②對照組（N=27例）治療前2.61±0.78 2.28±0.76 1.74±0.54 1.96±0.72 2.09±0.64 2.06±0.53 2.47±0.72 2.41±0.69 2.12±0.81治療后2.18±0.52①1.75±0.68①1.43±0.35①1.56±0.68①1.69±0.52①1.72±0.54①2.01±0.68①1.95±0.67①1.63±0.76①

2.4 2 組患者治療前后SCr、BUN和GFR比較表4結(jié)果顯示：治療前，2 組患者SCr、BUN 和GFR 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的 SCr、BUN 和 GFR 均較治療前改善（P＜0.05），且治療組的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組慢性腎臟病患者治療前后SCr、BUN和GFR比較Table 4 Comparison of SCr，BUN and GFR in the two groups before and after treatment （±s）

表4 2組慢性腎臟病患者治療前后SCr、BUN和GFR比較Table 4 Comparison of SCr，BUN and GFR in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組N/例27 27 27 27時間治療前治療后治療前治療后SCr[c/（μmol·L-1）]219.21±49.63 177.38± 44.12①②227.77±47.84 203.15±40.56①BUN[c/（mmol·L-1）]12.15±2.86 8.42± 2.21①②12.32±3.04 9.96±2.87①GFR[qv/（mL·min-1·1.73m-2）]31.45±8.62 46.81± 13.77①②30.87±8.74 37.96±12.59①

2.5 2 組患者治療前后IL-6 水平（參考值≤5.90 pg/mL）比較表5 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者IL-6 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者IL-6 水平均較治療前改善（P＜0.05），且治療組對IL-6水平的改善作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表5 2組慢性腎臟病患者治療前后IL-6水平比較Table 5 Comparison of IL-6 level in the two groups before and after treatment [±s，ρ/（pg·mL-1）]

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別治療組對照組N/例27 27治療前15.27±5.22 15.71±4.89治療后8.52± 2.36①②10.30±3.35①

2.6 安全性評價治療期間，2 組患者均無明顯不良反應(yīng)情況發(fā)生，血常規(guī)、大便常規(guī)、大便潛血試驗、電解質(zhì)、肝功能、心電圖等均未見異常，表明中藥灌腸方外用保留灌腸具有較高的安全性。

3 討論

慢性腎臟病患者的微炎癥狀態(tài)，從西醫(yī)角度講，這是機體在微生物、補體、免疫復(fù)合物及內(nèi)毒素等的共同作用和刺激下，以單核巨噬細胞系統(tǒng)激活，CRP、IL-1、IL-6、TNF-α等為主的促炎癥細胞因子釋放為中心的緩慢發(fā)生和持續(xù)存在的微炎癥反應(yīng)[4]，其特征性表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥性細胞因子升高，其實質(zhì)是免疫性炎癥[5]，這也是其參與影響腎功能的關(guān)鍵因素。因此，治療慢性腎臟病微炎癥狀態(tài)也是極為重要的一方面。且慢性腎臟病患者胃腸道存在明顯的微生態(tài)變化，腸道菌群紊亂，且由于代謝產(chǎn)物不能完全排泄而導(dǎo)致毒素的累積，會進一步加重腸道免疫系統(tǒng)發(fā)生病變，破壞免疫系統(tǒng)平衡。內(nèi)毒素的增多及細菌的移位加重了全身炎癥，而腸道功能障礙進一步加重了腎功能的惡化，二者互相影響，從而加重了病情的進展[5]。

中醫(yī)學中雖無慢性腎臟病病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“癃閉”“關(guān)格”“虛勞”“腰痛”等范疇，其病機主要是由于濁、毒等病理產(chǎn)物影響，加之脾腎氣虛，脾虛則氣化功能失司，水濕內(nèi)停，腎虛則氣化不利，濁毒難以排出，濁毒不降，或上犯脾胃，脾胃升清降濁功能失調(diào)，日久又進一步影響濁毒的排泄，從而導(dǎo)致病情的加重。

腎臟在器官功能正常時可排泄人體75%的毒素，其余25%的毒素可由腸道排出。慢性腎臟病患者由于腎臟功能損傷，腎臟不能很好地排出人體毒素，則主要由腸道排出毒素，因此，經(jīng)腸道這一途徑排毒對于慢性腎臟病患者尤其重要。中藥灌腸法最早源于《傷寒雜病論》，書中記載了采用蜜煎導(dǎo)法、豬膽汁導(dǎo)法進行灌腸。中藥保留灌腸法與腹膜透析原理大概類似，將中藥從肛門灌入，使中藥藥液進入直腸，一部分中藥可通過直腸黏膜吸收而發(fā)揮排毒作用，另一部分中藥可通過吸收進入血液而發(fā)揮相關(guān)藥理作用[6]。

本研究所采用的中藥灌腸方是由大黃、蒲公英、煅牡蠣、鹽巴戟天、槐花炭等5 種藥物組成，方中大黃通腑泄?jié)?、破積消瘀，為君藥；牡蠣軟堅散結(jié)、平肝潛陽，蒲公英清熱解毒，鹽巴戟天補腎填精，共為臣藥；槐花炭清熱涼血、平肝瀉熱；諸藥合用，共奏清熱解毒、通腑泄熱之功效。

現(xiàn)代藥理研究表明，大黃有延緩慢性腎衰竭進展及調(diào)節(jié)免疫細胞分泌炎性因子的功效，對慢性腎衰微炎癥狀態(tài)具有祛除毒邪、清熱化濁等作用[7]。蒲公英有清熱解毒之功效，其有效成分能夠阻斷氮質(zhì)代謝、促進腸道蠕動，與大黃協(xié)同發(fā)揮瀉下作用。牡蠣能潛陽養(yǎng)陰，具有鎮(zhèn)靜、解毒、鎮(zhèn)痛等作用，方中加入牡蠣能有效增加灌腸液滲透壓，便于體內(nèi)毒素進入腸腔內(nèi)[8]。巴戟天能補腎壯陽、祛濕，有增強免疫和抗炎等作用，還具有調(diào)節(jié)腸道菌群及代謝成分等作用[9]?；被ň哂锌寡?、抗病毒、抗真菌等作用[10]，炮制成炭劑進入人體后，可將免疫復(fù)合物、SCr、BUN等有害物質(zhì)吸入到其空隙結(jié)構(gòu)中而直接排出體外。此外，炭劑還具有構(gòu)成細胞和組織的作用，能夠分解出細胞生長因子，使沒有完全壞死的腎小球重新生長，將腎小球基底膜逐步修復(fù)完整，從而達到改善腎功能的目的[11]。

本研究結(jié)果顯示，中藥灌腸方保留灌腸對改善慢性腎臟病患者的中醫(yī)證候，降低SCr、BUN、IL-6 水平，提高GFR 均有一定的療效，據(jù)此我們可以推測，中藥灌腸方可能通過促進毒素排泄，調(diào)節(jié)腸道菌群，減輕炎癥反應(yīng)，保護殘余腎功能，延緩慢性腎臟病進展。本研究所采用的一次性多用灌洗器，操作簡便，患者均可在家中自行完成。通過每周3次的灌腸治療，可給腸道充分的吸收和修復(fù)時間，患者接受度較高。但由于本研究觀察時間較短，觀察例數(shù)較少，以及未能進行長期隨訪，故其確切的結(jié)論及相關(guān)作用機制有待于進一步研究。