馮麗， 司雨， 廖慧慧

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是常見的內分泌代謝紊亂引起的綜合征[1]，現階段我國的發(fā)病率約為5.6%[2]，且有逐年升高的趨勢。具體病理機制尚未明確，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）被認為是PCOS 的主要病理改變之一，50%～70%的PCOS患者存在IR[3]，二者相互影響；同時，研究顯示PCOS-IR 患者血脂水平升高[4]，其心腦血管疾病的患病率明顯高于非PCOS 患者[5]。因此，PCOS 是涉及多學科管理范疇的慢性疾病。中醫(yī)認為該病以脾腎不足為本，痰阻胞宮為標，當標本兼治，故本研究以補腎健脾化痰為治則，自擬五子補腎調經湯、健脾化痰消脂湯兩方隔日交替服用，觀察其臨床療效，并探討其作用機制?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2018年3月至2019年1月廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院收治的符合脾腎不足兼痰濕證的PCOS-IR 患者，共78 例。按就診先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各39 例。其中試驗組有生育要求者23 例，對照組有生育要求者27 例。2 組有生育要求者在治療過程中均不避孕，有性生活但無生育要求者，治療期間采用陰莖避孕套避孕。本研究經廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（批件號：ZYYECK[2018]052）。

1.2 診斷標準

1.2.1 PCOS 診斷標準 參照2011 年中華人民共和國衛(wèi)生部頒發(fā)的《多囊卵巢綜合征診斷行業(yè)標準》[6]。

1.2.2 IR 診斷標準 胰島素抵抗指數（HOMAIR）：[空腹血糖（FPG，mmol/L）×空腹胰島素（FINS，U/L）]/22.5 ≥ 2.14[7]。

1.2.3 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]、《中醫(yī)婦科學》[9]，中醫(yī)證型為脾腎不足兼痰濕證。主癥：①經期延后，經量少，色淡質稀或黏稠，甚者閉經；②月經周期紊亂，經量多或淋漓不凈；③婚后1年正常性生活未孕。次癥：①腰膝酸軟，頭暈耳鳴；②身疲倦怠、畏寒、便溏；③帶下量多，色白質稀；④胸悶泛惡，喉間多痰；⑤形體肥胖或豐滿，痤瘡，多毛。舌脈：舌質淡，苔白膩，脈沉滑或沉細。主癥必備1 項，次癥具備2 項及以上，參照舌脈，即可診斷為脾腎不足兼痰濕證。

1.3 納入標準①符合上述PCOS-IR及脾腎不足兼痰濕證診斷標準；②年齡18～40 歲；③愿意接受治療和配合觀察，并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并21羥化酶缺乏癥、柯興氏綜合征、卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤等內分泌疾病患者；②近3個月內應用激素類藥物治療的患者；③合并心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病患者；④精神病患者；⑤對二甲雙胍過敏者；⑥依從性差，未按規(guī)定進行治療，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 試驗組 給予五子補腎調經方和健脾化痰消脂方隔日交替服用治療。①五子補腎調經方：菟絲子20 g，紫河車10 g，當歸10 g，枸杞子20 g，覆盆子15 g，車前子10 g，五味子10 g，川芎10 g，茯苓20 g，香附10 g。②健脾化痰消脂方：蒼術10 g，黃芪30 g，淫羊藿10 g，法半夏10 g，澤瀉15 g，冬瓜仁30 g，冬瓜皮20 g，荷葉10 g，決明子15 g，丹參20 g，山楂15 g，麩炒枳殼10 g。中藥處方根據臨床表現加減不超過3味。兩方隔日交替服用。中藥均由廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中藥房統(tǒng)一代煎，每天1劑，復煎，將2次煎液混合后分早晚2次服用，每次各150 mL。

1.5.2 對照組 給予五子補腎調經方聯合二甲雙胍治療。①五子補腎調經方的組成和用法同試驗組。②二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司生產；批準文號：國藥準字H20023371；規(guī)格：500 mg/片），口服，每次500 mg，每天3 次，隨3 餐服用。對其耐受不良者可改為每次250 mg，再逐漸增加至500 mg。

1.5.3 療程及注意事項 2組均服藥6個月，經期停中藥，不停二甲雙胍。受試期間一旦懷孕，則停止服藥。

1.6 觀察指標

1.6.1 血清性激素、血糖、胰島素水平 分別于治療前、治療6 個月后的月經周期第2～3 天檢測，對于閉經患者，在B超檢測未見優(yōu)勢卵泡及子宮內膜厚度≤5 mm時檢測，早晨空腹抽血檢測性激素促黃體生成素/促卵泡激素（LH/FSH）、催乳素（PRL）、睪酮（T）水平，并行糖耐量及胰島素釋放試驗，計算HOMA-IR。2 組患者妊娠后，考慮妊娠后生理改變，該指標未復查。

1.6.2 子宮附件彩超 分別于治療前、治療6 個月后監(jiān)測2 組患者雙側卵巢體積[0.5×長徑（cm）×橫徑（cm）×前后徑（cm）]。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]、《中醫(yī)婦科學》[9]，制定中醫(yī)證候積分表。月經周期正常者（21～35 d）為0 分，35～60 d 者為 2 分，60 d～3 個月者為 4 分，3 個月以上者為6 分。觀察2組患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化情況。

1.6.4 基礎體溫（BBT） 觀察2 組患者治療后的BBT雙相率情況。

1.6.5 體質量指數（BMI） 觀察2 組患者治療前后BMI的變化情況。

1.6.6 妊娠情況 觀察2 組患者治療后的妊娠情況。

1.7 療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]。采用尼莫地平法：療效指數=（治療前證候積分－治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。痊愈：治療后月經周期恢復正常（28±7）d，療效指數≥90%，或不孕者妊娠。顯效：治療后月經周期接近正常（60 d 以內），70% ≤療效指數＜90%。有效：治療后月經周期、經量、經期較治療前改善，其他癥狀較治療前減輕，30%≤療效指數＜70%。無效：治療后癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，療效指數＜30%。愈顯率=（痊愈例數+顯效例數）/總病例數×100%。

1.8 統(tǒng)計方法采用Stata 15.0軟件進行數據的統(tǒng)計處理。計量資料符合正態(tài)分布者用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗進行統(tǒng)計分析；不符合正態(tài)分布者用中位數和四分位間距[M（P25～P75）]表示，采用非參數檢驗進行統(tǒng)計分析。計數資料用率或構成比表示，采用χ2檢驗進行統(tǒng)計分析；等級資料采用秩和檢驗進行統(tǒng)計分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者脫落情況及基線資料比較治療過程中，試驗組脫落2例，對照組脫落5例，最終試驗組37例、對照組34例完成試驗。試驗組患者的年齡最小20 歲，最大35 歲，平均年齡為（27.32±3.93）歲；病程最短半年，最長10年，平均病程為（3.22±2.16）年。對照組患者的年齡最小21歲，最大35 歲，平均年齡為（27.00±3.89）歲；病程最短8 個月，最長10 年，平均病程為（3.15 ± 1.79）年。2組患者的年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表1結果顯示：治療前，2 組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前下降（P＜0.05），且試驗組的下降作用優(yōu)于對照組，組間治療后及治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。

表1 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment [±s或M（P25～P75），s/分]

表1 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment [±s或M（P25～P75），s/分]

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組比較

組別試驗組對照組N/例37 34治療前25.19±4.06 25.58±3.77治療后18.92± 2.43①③22.88±3.59①治療前后差值6（4～6）②2（2～4）

2.3 2 組患者治療前后月經周期評分情況比較表2和表3 結果顯示：治療前，2 組患者的月經周期均延長，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的月經周期均較治療前明顯縮短，組內月經周期評分情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），且試驗組的月經周期明顯短于對照組，組間治療前后評分差值情況比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表2 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后組內月經周期評分情況比較Table 2 Comparison of menstrual cycle scores in the two groups before and after treatment [n/例（p/%）]

表3 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者月經周期治療前后評分差值情況比較Table 3 Comparison of the pre-and post-treatment difference of menstrual cycle scores in the two groups [n/例（p/%）]

2.4 2 組患者治療前后BMI 比較表4 結果顯示：治療前，2 組患者BMI 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的BMI 均較治療前下降（P＜0.05），但組間治療前后差值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.5 2 組患者治療前后性激素水平比較表5結果顯示：治療前，2 組患者LH/FSH、PRL、T 值比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組LH/FSH、PRL、T 值和對照組LH/FSH、PRL值均較治療前下降（P＜0.05），且試驗組的LH/FSH、PRL、T 值均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后體質量指數（BMI）比較Table 4 Comparison of BMI in the two groups before and after treatment[±s或M（P25～P75），ρA/（kg·cm-2）]

表4 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后體質量指數（BMI）比較Table 4 Comparison of BMI in the two groups before and after treatment[±s或M（P25～P75），ρA/（kg·cm-2）]

①P＜0.05，與治療前比較

組別試驗組對照組N/例37 34治療前26.13（25.02～7.12）26.25（25.09～27.90）治療后24.87（24.01～26.03）①25.00（23.12～27.00）①治療前后差值1.27±0.80 1.46±0.52

表5 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后性激素水平比較Table 5 Comparison of sex hormone levels in the two groups before and after treatment （±s）

表5 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后性激素水平比較Table 5 Comparison of sex hormone levels in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組時間治療前治療后治療前治療后N/例37 23 34 25 LH/FSH 2.30±0.58 1.73± 0.85①②2.54±0.66 2.15±0.35①PRL[J/（mU·L-1）]570.75±127.27 406.53± 78.19①②580.84±127.16 514.43±85.62①T[c/（mmol·L-1）]1.14±0.47 0.87± 0.34①②1.13±0.47 1.13±0.41

2.6 2 組患者治療前后HOMA-IR 值比較表6結果顯示：治療前，2 組患者HOMA-IR 值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者HOMA-IR值均較治療前降低（P＜0.05），且試驗組的HOMA-IR值明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表6 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后HOMA-IR值比較Table 6 Comparison of HOMA-IR in the two groups before and after treatment （±s）

表6 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后HOMA-IR值比較Table 6 Comparison of HOMA-IR in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組N/例37 34治療前5.37±1.75 5.42±1.86治療后3.61± 1.26①②4.33±1.26①

2.7 2 組患者治療前后卵巢體積比較表7結果顯示：治療前，2組患者卵巢體積比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者卵巢體積均較治療前縮?。≒＜0.05），且試驗組的卵巢體積小于對照組，治療后組間及治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表7 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后卵巢體積比較Table 7 Comparison of ovarian volume in the two groups before and after treatment （±s，V/cm3）

表7 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療前后卵巢體積比較Table 7 Comparison of ovarian volume in the two groups before and after treatment （±s，V/cm3）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組比較

組別試驗組對照組N/例37 34治療前10.94±0.92 10.97±0.82治療后9.26± 0.77①②9.91±0.89①治療前后差值1.73±0.98②1.06±0.73

2.8 2 組患者治療后BBT 情況比較表8 結果顯示：治療期間，試驗組患者的BBT雙相率為74.77%（166/222），明顯高于對照組的50.98%（104/204），組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.9 2 組患者治療后妊娠情況比較表9 結果顯示：試驗組有生育要求者23例，妊娠14例，妊娠率為60.90%。對照組有生育要求者27例，妊娠9例，妊娠率為33.30%。組間比較，試驗組的妊娠率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表8 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療后BBT情況比較Table 8 Comparison of BBT in the two groups after treatment

2.10 2 組患者治療后總療效比較表10 結果顯示：治療6 個月后，試驗組的愈顯率為91.89%（34/37），對照組為67.65%（23/34），組間比較，試驗組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表9 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療后妊娠情況比較Table 9 Comparison of pregnancy rate in the two groups after treatment [n/例（p/%）]

表10 2組多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者治療后總療效比較Table 10 Comparison of overall clinical efficacy in the two groups after treatment [n/例（p/%）]

3 討論

雖然不同的患者表現不一，但不論肥胖與否，多數多囊卵巢綜合征（PCOS）患者存在胰島素抵抗（IR）。Behboudi-Gandevani S 等[10]通過Meta 分析發(fā)現IR 與體質量指數（BMI）呈正相關，提示肥胖及PCOS 疾病本身促進IR 的形成，三者相互作用。劉穎華等[11]通過大數據分析發(fā)現，PCOS-IR患者的體質以痰濕者居多。因此，筆者認為，PCOSIR 患者的病機本質是脾腎不足、痰濕阻滯，進而導致生殖軸功能的失調。

治療疾病取效的關鍵除正確的辨證論治外，尚需注重服藥的方法、劑量和時間等。PCOS伴IR者，病機復雜，如使用一張?zhí)幏剑瑒t集多種治法于一體，藥物繁雜，不同藥物之間性味相互牽掣，難收良效。而雙處方交替服用則可一處方以攻邪為主，一處方以扶正為要，顧全病機，攻補兼施，較單處方更有利于病情的改善。本研究試驗組采用五子補腎調經方和健脾化痰消脂方交替服用，健脾化痰消脂方系蒼附導痰丸化裁而來，以攻逐痰濕、消除脂滿為主。五子補腎調經方化裁自五子衍宗丸合四物湯加減，五子衍宗丸為“種子第一方”，不論體質寒熱虛實，皆可用之，全方以補虛為主，補腎氣，填精髓，且補而不滯。雙處方聯合運用，效果頗佳。

本研究結果顯示，在月經周期方面，本研究所收集的患者中，多以月經后期及閉經為多，治療后2組患者的月經周期均較治療前縮短，且試驗組的作用優(yōu)于對照組，特別是對月經周期在3個月以上的患者，療效更明顯，說明試驗組使用雙處方隔日交替服用法治療PCOS-IR 更有利于調節(jié)患者的月經周期；同時，有部分患者雖然未恢復正常月經周期，但每月定期出現陰道少量暗褐色分泌物，這可能系患者體內長期雌激素水平無明顯波動，而經治療后，性腺軸得到調節(jié)，出現激素分泌波動而引發(fā)的陰道少量出血。

本研究結果還顯示，治療后2組患者降低BMI的作用相仿，而試驗組降低HOMA-IR的作用更明顯，說明IR 與BMI 相關，但并不是絕對的。IR 屬糖代謝紊亂，而糖類屬于中醫(yī)的“膏脂”范疇?，F代藥理研究表明，本研究試驗組所用的健脾化痰消脂方中大部分化痰藥物具有降糖作用，同時可通過健脾腎作用而提高機體的代謝水平，可見健脾化痰消脂方調節(jié)糖脂代謝，并非類似二甲雙胍一對一的胰島素增敏作用。

本研究結果還顯示，對照組患者治療前后睪酮（T）值無明顯變化，而試驗組治療后T 值明顯下降，但患者的T值普遍未超過測量值的上限，這可能是由于本研究所測定的為血清總T水平，但血液中僅有約3%雄激素為游離睪酮（FT），FT可發(fā)揮活性，因此高雄激素血癥的確切意義是指FT 升高，總T 水平未達測量值上限，無法肯定FT 是否在正常值范圍內[12]。本研究結果提示可降低血清總T水平，但無法得出該法能否降低FT 或促進性激素結合球蛋白（SHBG）的結論。本研究73.63%患者有輕、中度催乳素（PRL）升高。國外研究發(fā)現，大約一半的PCOS 患者同時患有輕度高泌乳素血癥[13]。潘劍娣等[14]認為，PCOS患者的PRL水平與IR呈正相關，二者相互促進、相互影響。本研究2組治療方法均可降低PRL，且試驗組效果更佳，這可能是通過補腎健脾化痰法調節(jié)性腺軸的反應性，從而降低PRL 水平。而2 組患者治療后LH/FSH 均降低，且試驗組的下降作用更明顯，說明補腎健脾和化痰消脂相結合，有利于改善卵泡生長微環(huán)境，促進卵泡發(fā)育，調節(jié)子宮和卵巢局部代謝狀況，從而降低LH/FSH。

本研究還發(fā)現，2組患者均可提高基礎體溫雙相率，但試驗組排卵期體溫上升速度快，需時在2 d 內。而對照組需時為4～5 d，且高溫相上升緩慢，提示排卵困難，或因卵泡發(fā)育較小，或因卵巢皮質增厚穿透困難，此為痰濕阻滯，氣血不充，影響陽氣的充盛，氤氳之氣化生不利，故見體溫上升緩慢。據此可反證，與二甲雙胍相比，健脾化痰消脂方可疏通沖任、胞脈之阻滯，改善卵巢皮質增厚狀態(tài)，使得氤氳之時，排卵通暢。但這兩類體溫曲線對該周期的妊娠率是否有關尚無定論。

綜上所述，以補腎健脾化痰為法則，以五子補腎調經方和健脾化痰消脂方的雙處方隔日交替服用法治療PCOS-IR，療效確切，能有效改善患者的生殖內分泌和糖脂代謝，提高妊娠率，從而發(fā)揮調經助孕功效。同時，對于慢性疾病的治療，雙處方交替療法能全面兼顧病機，臨床常可取得較好療效，值得推廣應用。