李海蛟，曹 崑，鄭 虹，朱海濤，孫應(yīng)實*

(1.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)影像科 惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京 100142；2.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤科，北京 100142)

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見惡性腫瘤之一，對早期病變常規(guī)治療采取手術(shù)切除，中晚期病變行根治性放射化學(xué)治療。新輔助化學(xué)治療(neoadjuvant chemotherapy, NACT)可縮小局部晚期或巨塊型宮頸癌體積和范圍，使患者獲得手術(shù)機會，并預(yù)防微轉(zhuǎn)移。宮頸癌NACT聯(lián)合根治性切除術(shù)可作為根治性放射化學(xué)治療的替代方案[1]。區(qū)分敏感及不敏感患者可使敏感者獲得更佳治療方案，不敏感者免于額外治療。MRI紋理特征分析用于預(yù)測宮頸癌治療效果有一定價值[2]，但相關(guān)NACT療效預(yù)測研究較少。本研究觀察治療前多序列MRI預(yù)測宮頸癌NACT療效的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年7月—2018年11月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的宮頸癌患者。納入標(biāo)準：①經(jīng)病理確診為宮頸癌，且臨床治療方案為NACT；②NACT前及治療過程中未行其他腫瘤相關(guān)治療；③于NACT開始前及完成后2周內(nèi)各行1次MR檢查。排除標(biāo)準：MR圖像質(zhì)量不能滿足評價要求。最終納入32例，年齡20～51歲，平均(40.9±6.5)歲；治療前FIGO分期：ⅠB2期26例，ⅠB3期 1例，ⅡA1期1例，ⅡA2期4例；病理類型：鱗癌27例，非鱗癌5例。NACT均采用紫杉醇聯(lián)合順鉑(TP)方案：紫杉醇135～175 mg/m2，順鉑75 mg/m2，以3周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。采用實體瘤療效評價標(biāo)準(respond evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1評價療效。

1.2 檢查方法 采用Siemens MAGNETOM Area 1.5T MR掃描儀或GE Optima 360 1.5T MR掃描儀，4或8通道相控陣體線圈，仰臥位掃描，常規(guī)平掃采集軸位及矢狀位T2WI，TR 3 000～3 057 ms，TE 129～135 ms；層厚5 mm，F(xiàn)OV 26～30 cm，矩陣352×320。DWI采用單次激發(fā)快速自旋回波序列，TR 4 500～4 983 ms，TE 63～85 ms，層厚5 mm，F(xiàn)OV 30～40 cm，矩陣256×256，選取3個方向的擴散敏感梯度，b值取0、1 000 s/mm2。增強掃描采用軸位采集，TR 4.24～6.84 ms，TE 1.66～2.39 ms，層厚3～4 mm，F(xiàn)OV 30～40 cm，矩陣256×256，對比劑采用Gd-DTPA，劑量0.2 mmol/kg體質(zhì)量，以2.0 ml/s流率經(jīng)靜脈注入，再以10 ml生理鹽水沖管，于注射對比劑2～4 min后采集增強掃描延遲期圖像，范圍自恥骨聯(lián)合下緣至腹主動脈分叉水平。

1.3 圖像處理及紋理分析 將圖像導(dǎo)入圖像存儲與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communications system, PACS)工作站，于軸位及矢狀位T2WI上測量NACT前后腫瘤最大經(jīng)線。根據(jù)療效將患者分為有效組(完全緩解和部分緩解)及無效組(疾病穩(wěn)定和疾病進展)。

將治療前DWI傳至后處理工作站，生成ADC圖像，在腫瘤最大層面勾畫ROI，測量ADC值。將全部患者治療前軸位T2WI、b值為1 000 s/mm2的DWI和增強掃描延遲期圖像以DICOM格式調(diào)入3D Slicer軟件，由2名分別具有5年及10年以上診斷經(jīng)驗的醫(yī)師參照各序列圖像手動逐層沿腫瘤邊緣勾畫ROI(圖1、2)，軟件自動生成腫瘤實質(zhì)三維立體ROI。以3D Slicer軟件行Radiomics分析，于T2WI、DWI及增強圖像中獲得106個紋理特征參數(shù)，包括13個形狀特征、14個灰度相關(guān)矩陣特征、24個灰度共生矩陣特征、18個一階特征、16個灰度游程矩陣特征、16個灰度區(qū)域大小矩陣特征以及5個相鄰灰度差矩陣特征。

圖1 患者女，43歲，宮頸鱗狀細胞癌，F(xiàn)IGO ⅠB2期，NACT后有效 于治療前T2WI(A)、DWI(B)及T1WI增強圖像(C)上沿腫瘤邊緣逐層勾畫ROI

圖2 患者女，36歲，宮頸鱗狀細胞癌，F(xiàn)IGO ⅠB2期，NACT后無效 于NACT治療前的T2WI(A)、DWI(B)、T1WI增強圖像(C)上沿腫瘤邊緣逐層勾畫ROI

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料采用±s表示，計數(shù)資料以頻數(shù)表示。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)評價2名醫(yī)師間的一致性，ICC<0.40為一致性較差，0.40～0.75為一致性一般，>0.75為一致性良好，其中ICC>0.8提示一致性極高。采用獨立樣本t檢驗及非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗比較各參數(shù)差異。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，并計算曲線下面積(area under the curve, AUC)，評價各參數(shù)的診斷效能。利用Pearson檢驗觀察各參數(shù)間的相關(guān)性。選取各序列診斷效能較高且相關(guān)性小的參數(shù)，利用多變量Logistic回歸建立各序列及多序列綜合預(yù)測模型，計算AUC，并比較其診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 有效組24例(20～51歲)，無效組8例(34～48歲)，臨床及病理資料見表1。2組患者年齡、病理類型、治療前疾病分期及腫瘤徑線差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

2.2 一致性分析 2名醫(yī)師對于所有紋理特征的認知具有較高一致性，ICC為0.685～0.994。對一致性極高的參數(shù)進行組間對比及療效預(yù)測分析。

2.3 紋理分析參數(shù)單因素對比結(jié)果 NACT前，組間22個T2WI紋理特征參數(shù)(4個灰度差異矩陣參數(shù)、8個灰度共生矩陣參數(shù)、2個一階特征參數(shù)、6個灰度游程矩陣參數(shù)、1個灰度區(qū)域大小矩陣參數(shù)和1個相鄰灰度差矩陣參數(shù))、13個DWI紋理特征參數(shù)(1個灰度差異矩陣參數(shù)、7個灰度共生矩陣參數(shù)、2個一階特征參數(shù)、2個灰度區(qū)域大小矩陣參數(shù)及1個相鄰灰度差矩陣參數(shù))和36個增強圖像紋理特征參數(shù)(包括1個形狀特征參數(shù)、3個灰度差異矩陣參數(shù)、10個灰度共生矩陣參數(shù)、11個一階特征參數(shù)、7個灰度游程矩陣參數(shù)、3個灰度區(qū)域大小矩陣參數(shù)及1個相鄰灰度差矩陣參數(shù))差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，AUC分別為0.609～0.839、0.745～0.813和0.552～0.786。

組別年齡(歲)病理類型(例)鱗癌非鱗癌FIGO分期(例)ⅠB2ⅠB3ⅡA1ⅡA2腫瘤長徑(mm)ADC值(×10-3 mm2/s)有效組(n=24)41.4±6.92041811444.9±13.20.65±0.11無效組(n=8)39.6±5.271800040.4±5.20.74±0.07t/Z值0.652-0.277-1.5371.386-1.907 P值0.5190.7820.1240.1760.066

2.4 多序列MRI紋理分析模型診斷效能對比 分別選取T2WI、DWI及增強圖像紋理特征中診斷價值較好且相關(guān)性較小(|r|<0.4)者建立模型，T2WI采用MaximumProbability及Strengh 2個參數(shù)(r=0.392，P<0.001)，DWI采用SizeZoneNon UniformityNormalized及Contrast 2個參數(shù)(r=0.362，P=0.042)，增強圖像采用Zone Percentage及Sphericity 2個參數(shù)(r=-0.308，P=0.027)，通過Logistic回歸分析得到T2WI、DWI及增強圖像綜合預(yù)測模型，T2WI模型的AUC、敏感度及特異度分別為0.839、83.33%和75.00%，DWI模型分別為0.885、95.83%和75.00%，增強圖像分別為0.766、58.33%和87.50%。對T2WI、DWI及增強圖像模型進行Logistic回歸分析，得出多序列綜合模型，其AUC、敏感度及特異度分別為0.885、95.83%和75.00%。見表2。

表2 T2WI、DWI、增強圖像及多序列預(yù)測模型分析結(jié)果

3 討論

宮頸癌NACT有效率為40%～95%，在不同研究中差異較大。治療前判斷患者能否從NACT中受益具有重大臨床意義，對非敏感患者行NACT不僅增加醫(yī)療費用，還可能延誤治療時機。針對宮頸癌療效預(yù)測，很多試驗于治療開始后早期或中間時間點(如治療后2周等)觀察影像學(xué)定量參數(shù)值變化，以早期監(jiān)測及預(yù)估療效[3-5]；時間節(jié)點越早，越有利于NACT非敏感患者免于不必要的診療措施。因此，本研究利用NACT前MRI預(yù)測NACT療效。

MRI在宮頸癌診療中具有重要作用。T2WI、DWI及增強掃描均為臨床常用，其他NACT療效預(yù)測研究也多采用以上序列圖像。馮煜森等[6]認為治療前動態(tài)增強定量參數(shù)(如Ktrans)有助于預(yù)測宮頸癌NACT療效，其AUC為0.801；但動態(tài)增強定量參數(shù)對掃描要求高，測量可重復(fù)性差，相關(guān)研究較少。本研究僅對臨床常規(guī)增強延遲期圖像進行分析，預(yù)測NACT療效的AUC為0.766，效果尚可。相對增強掃描序列，DWI在療效預(yù)測中應(yīng)用更廣泛，但結(jié)果差異亦較大。WANG等[7]發(fā)現(xiàn)ADC值可有助于預(yù)測宮頸癌NACT療效，AUC為0.806；但SCHREUDER等[8]薈萃分析9篇文獻、231例宮頸癌NACT治療評估數(shù)據(jù)，認為ADC值可用于評估及監(jiān)測宮頸癌療效，但不能用于早期預(yù)測療效及判斷預(yù)后。本研究以常規(guī)DWI所測ADC值在有效組與無效組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與病例數(shù)較少或ADC值預(yù)測效能較低有關(guān)；經(jīng)紋理分析后獲得更佳預(yù)測效能。

紋理分析可通過計算圖像中像素或體素的灰度變化來量化腫瘤異質(zhì)性。研究[9-10]表明，MRI紋理特征與腫瘤良惡性、病灶微環(huán)境、分期及預(yù)后密切相關(guān)，對預(yù)測多種腫瘤療效具有一定價值。SUN等[11]利用NACT前T1WI及T2WI影像組學(xué)特征建立機器學(xué)習(xí)模型，實現(xiàn)了在治療前區(qū)分NACT敏感與非敏感患者，AUC達0.945～0.999。影像組學(xué)和機器學(xué)習(xí)對病例樣本量要求高，所用參數(shù)數(shù)量大。本研究降低了模型參數(shù)數(shù)目，僅采用2個T2WI紋理特征參數(shù)建立評效模型，其AUC為0.839，敏感度及特異度分別為83.33%和75.00%，具有較好的預(yù)測效果。

多參數(shù)MRI在宮頸癌中應(yīng)用廣泛，不同序列圖像的影像組學(xué)參數(shù)各有優(yōu)勢，但目前對其效能尚無定論。LIU等[12]認為彌散序列圖像ADC值與腫瘤病理分級關(guān)系密切；WU等[13]則認為動態(tài)增強序列圖像評估病理分級最佳。針對預(yù)測宮頸癌NACT療效，少有研究對比多參數(shù)MRI各序列的診斷效能。本研究3個序列聯(lián)合綜合預(yù)測模型的AUC為0.885，單獨應(yīng)用DWI預(yù)測模型AUC可達0.885，與3者聯(lián)合近似而優(yōu)于T2WI( 0.839)和增強圖像(0.766)，敏感度及特異度則分別為95.83%和75.00%，提示DWI紋理特征參數(shù)預(yù)測宮頸癌NACT療效相對較好，宜加推廣。

本研究的局限性：樣本量較少，未能針對病理類型、疾病分期等進行分層研究。另外，既往研究[14-15]認為不同場強、不同掃描參數(shù)等可能對紋理分析數(shù)據(jù)產(chǎn)生影響，故本研究僅用Siemens和GE 1.5 T MR機，并保持掃描參數(shù)相同。

綜上所述，多序列MRI紋理分析對于預(yù)測宮頸癌NACT療效具有一定臨床意義，以DWI預(yù)測效能為最佳。