高 超，孫瑩瑩，孫夕林*

(1.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院TOF-PET/CT/MR中心，黑龍江 哈爾濱 150028；2.哈爾濱醫(yī)科大學分子影像研究中心，黑龍江 哈爾濱 150028)

近年來，PET臨床應(yīng)用發(fā)展迅速，利用不同類型放射性分子示蹤劑，在體顯示生物分子代謝、受體及神經(jīng)介質(zhì)等分布，是當前最先進的分子影像技術(shù)，在診斷、鑒別診斷疾病及療效評價等方面應(yīng)用廣泛[1]。臨床應(yīng)用最廣泛的示蹤劑是糖代謝顯像劑18F-FDG，目前僅根據(jù)18F-FDG圖像中的半定量參數(shù)——最大標準攝取值(maximal standardized uptake value, SUVmax)等評估腫瘤代謝特征[2]， 其中的更深層次信息亟待挖掘。影像組學是基于計算機學習的醫(yī)學影像分析方法，通過機器學習方法高通量地從醫(yī)學影像圖像中提取定量影像特征，進而篩選影像組學特征，構(gòu)建組學模型，深入解析臨床信息[3]。影像組學在放射學領(lǐng)域運用較早，方法較為成熟，20世紀90年代初已廣泛用于 CT和MRI，但無法精確評估生物組織分子及功能水平變化。PET的出現(xiàn)使微觀分子水平上的基因或蛋白質(zhì)變化可在宏觀影像圖片上有所體現(xiàn)，為實現(xiàn)無創(chuàng)預(yù)測和評估腫瘤內(nèi)異質(zhì)性成為可能。本文聚焦于影像組學流程和研究重點、難點及18F-FDG PET影像組學臨床應(yīng)用，對目前18F-FDG PET影像組學預(yù)測腫瘤分子分型相關(guān)進展進行綜述。

1 影像組學的流程及研究重難點

2012年，荷蘭學者LAMBIN在國際上首次提出影像組學概念，主要靈感源于生物醫(yī)學領(lǐng)域中腫瘤異質(zhì)性的研究[4]；2014年，GILLIES在北美放射學會(Radiological Society of North America, RSNA)報告中指出通過對各種醫(yī)學影像圖像的深入研究和分析可進一步量化腫瘤組織微環(huán)境，與僅從視覺層面解讀醫(yī)學影像圖像的傳統(tǒng)臨床醫(yī)學相比，影像組學可深入挖掘圖像的生物學特征和本質(zhì)并為臨床醫(yī)師提供臨床決策支持[5]，本文以PET圖像影像組學為主。

1.1 影像組學流程 影像組學流程包括圖像采集和重建、圖像分割、特征提取和構(gòu)建分析模型，與傳統(tǒng)PET/CT診斷流程相似。SUV是18F-FDG PET中常規(guī)提取的定量特征，通常是從腫瘤中的單個體素(SUVmax)或?qū)?yīng)于腫瘤代謝最活躍部分的小ROI (1 ml)計算得出[峰值標準攝取值(peak standardized uptake value, SUVpeak)][6]。顯然上述測量方法過于粗糙，無法反映腫瘤內(nèi)可能存在的代謝不均一性。通過影像組學研究PET圖像提取優(yōu)質(zhì)特征，包括直方圖衍生指數(shù)和紋理特征，能更好地表征腫瘤內(nèi)相關(guān)信息，可無創(chuàng)、多次、重復(fù)預(yù)測腫瘤分子分型，從而更全面、客觀、及時地評估病情及管理患者。

1.2 影像組學PET圖像處理重點和難點——圖像分割 PET圖像組學處理的重點和難點在于準確分割腫瘤。目前分割腫瘤有多種方法，如手動法、基于閾值、基于梯度學習及自動分割方法[7]，而紋理特征對分割方法很敏感[8]。手動分割直觀且簡單，通常效果最佳[9]，但過于主觀，且耗時、費力、可重復(fù)性較低[10-11]。固定閾值或自適應(yīng)閾值分割快速、簡單、直觀，固定相對閾值法允許體素強度高于SUVmax的40%，為臨床最常用的固定閾值方法[12]，但未考慮背景強度，可低估代謝活性較低腫瘤的體積。雀巢法是影像組學領(lǐng)域最常用的自適應(yīng)閾值處理方法，通過腫瘤代謝活性與背景強度之間的函數(shù)來確定閾值(T)[12-13]，但仍存在低估腫瘤體積的問題，易受對比劑變化、噪聲和異質(zhì)性的影響[13-14]。相比閾值方法，基于梯度的腫瘤分割方法準確性更高、更可靠[15]，但基于CT腫瘤輪廓得出的腫瘤體積比基于PET更大[14]。自動腫瘤分割方法已有數(shù)種基于算法的分割方法，包括模糊C均值(fuzzy c-means, FCM)[16]和模糊局部自適應(yīng)貝葉斯(fuzzy locally adaptive Bayesian, FLAB)[17]，顯示出更高準確性，并降低對噪聲和圖像質(zhì)量的依賴性，其中FLAB算法對<2 cm病變的分割效果優(yōu)于FCM算法[18]。目前尚無統(tǒng)一及最佳分割方法，仍需進一步研究。

2 PET影像組學的臨床應(yīng)用

國內(nèi)外已有大量研究[18-21]關(guān)注PET圖像中各種紋理特征的應(yīng)用及其價值，針對肺癌、肝癌、乳腺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、胰腺癌等腫瘤取得了令人滿意的結(jié)果。在患者數(shù)量不足的情況下，部分研究采用一些技術(shù)手段，如外部隊列驗證[22-23]甚至深度學習技術(shù)[24]，取得了建設(shè)性成果。此外，現(xiàn)已提出數(shù)種方法以使紋理特征計算變異性的影響最小化[23,25]，在方法學和預(yù)后評估方面均得到滿意結(jié)果。LIM等[20]應(yīng)用PET組學特征，成功以非侵入性方式預(yù)測胰腺導管腺癌患者基因突變狀態(tài)，其中KRAS和SMAD4基因改變與胰腺導管腺癌中基于FDG PET的紋理特征顯著相關(guān)。有關(guān)套細胞淋巴瘤的研究[26]也采用此方法。周子東等[27]針對36例接受18F-FDG PET/CT的原發(fā)性肝癌患者鑒別低分化肝癌與肝內(nèi)膽管細胞癌，篩選提取的105個特征后,最終得到2個PET/CT影像組學特征(Sphericity和ZoneVariance)，通過Logistic回歸模型得到的ROC曲線的AUC為0.932。ZHANG等[28]對248例非小細胞肺癌患者進行回顧性組學分析，結(jié)合從常規(guī)采集的PET和CT中提取的腫瘤異質(zhì)性特征，最后以10個組學特征構(gòu)建出影像組學模型，能很好地區(qū)分表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor， EGFR)突變和EGFR野生型，AUC在訓練組中為0.79，在驗證組中為0.85，而臨床模型為0.75和0.69；結(jié)合臨床變量和組學特征，訓練組的AUC增至0.86[95%CI(0.80,0.91)]，驗證組AUC增至0.87[95%CI(0.79,0.95)]，具有高預(yù)測EGFR突變效能。PET組學特征在基因預(yù)測方面效果顯著，將PET代謝影像組學模型方法擴展應(yīng)用于臨床，對早期診斷疾病及預(yù)測預(yù)后、評估療效等極具價值。

此外，PET影像組學特征模型對于評估腫瘤患者預(yù)后及風險分層也顯示出良好性能。LI等[29]采用支持向量機方法回顧性分析127例神經(jīng)膠質(zhì)瘤的PET圖像，預(yù)測神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)基因型和患者預(yù)后，并分別建立組學模型、臨床模型及組合模型，發(fā)現(xiàn)18F-FDG代謝相關(guān)特征可有效預(yù)測神經(jīng)膠質(zhì)瘤的IDH基因型，其中結(jié)合年齡、腫瘤代謝類型和放射學特征的組合模型結(jié)果最佳，訓練隊列的AUC為0.911[95%CI(0.895,0.931)]，驗證隊列為0.900[95%CI(0.877,0.923)]；根據(jù)預(yù)測結(jié)果以Kaplan-Meier曲線和對數(shù)秩檢驗對總生存期進行分析，高、低風險組之間預(yù)測總生存期存在顯著差異。采用FLAB算法和3D SlicerTM分割對PET和CT圖像進行分割，定量分析腫瘤異質(zhì)性及分層管理患者風險，所構(gòu)建模型不僅能成功進行風險分層預(yù)測，還可與臨床信息發(fā)揮互補作用[30]。

綜上所述，應(yīng)用PET組學可預(yù)測不同類型腫瘤基因表型，在一定程度上優(yōu)于根據(jù)臨床信息進行診斷；二者結(jié)合構(gòu)建模型可進一步提升結(jié)果的特異性與準確性，組學特征與生物臨床評分結(jié)合并可能有助于風險分層[24]。

3 小結(jié)與展望

影像組學是具有潛力的領(lǐng)域，建立PET圖像影像組學模型可的非侵入性探查整個腫瘤狀態(tài)， 采用機器學習方法處理臨床大數(shù)據(jù)優(yōu)勢明顯。此外，PET影像組學對于腫瘤分子分型可視化研究具有獨特的潛在價值，可協(xié)助醫(yī)師進行臨床決策，制定個性化劑量，實施個體化治療。新型技術(shù)與臨床緊密結(jié)合可能更加突顯不同示蹤劑的獨特價值。在大數(shù)據(jù)和人工智能機器學習分析臨床大數(shù)據(jù)的時代，人工智能技術(shù)將是發(fā)展新一代癌癥無創(chuàng)診療技術(shù)的重要輔助工具。生物醫(yī)學領(lǐng)域、工程計算機領(lǐng)域等之間的合作日趨緊密，但目前從圖像采集到統(tǒng)計學分析以及放射治療計劃實施等方面依然缺乏共識，標準化流程至關(guān)重要。影像組學有望在腫瘤精確醫(yī)療中發(fā)揮重要作用。