李 娜 邸玉青 高洪波 李隆敏 劉海春 張曉勇 邵玉軍

1.遂寧市中心醫(yī)院腫瘤中心（四川遂寧 629000）；2.北京核工業(yè)醫(yī)院核素診療中心（北京 102413）

兒童甲狀腺癌是少見的惡性腫瘤，約占兒童惡性腫瘤的0.5%～3%[1]，發(fā)病率隨年齡增加，以分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）為主。兒童DTC的疾病特異性死亡率低（<2%），放射性131I治療反應好。美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）在2015年頒布了專門針對兒童甲狀腺結(jié)節(jié)與DTC的管理指南[2]。研究發(fā)現(xiàn)，兒童DTC有著不同于成人的臨床特點[3-4]，具有發(fā)現(xiàn)時病灶體積較大，出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移比例高，腫瘤細胞鈉/碘同向轉(zhuǎn)運體表達增高，治療后復發(fā)率高，但總體存活率較高等特點[5]。20%～30%的兒童DTC合并肺轉(zhuǎn)移，多灶性轉(zhuǎn)移也較成人更為常見[6]。本研究回顧分析14 例DTC 肺轉(zhuǎn)移患兒的臨床資料，探討其臨床特點以及131I治療效應。

1 臨床資料

2009年7月至2019年6月在北京核工業(yè)醫(yī)院房山院區(qū)核素診療中心住院行131I治療的兒童DTC患者總計39例，明確診斷為肺轉(zhuǎn)移14例。其中男5例、女9例，男女比例 1:1.8；平均年齡（12.71±3.05）歲，年齡范圍7～18歲。

14 例患兒的病程1 個月至10 年。所有患兒均接受甲狀腺全切或次全切手術，經(jīng)病理學明確診斷為甲狀腺乳頭狀癌11例，甲狀腺濾泡癌2例，彌漫硬化型1例。在初診或隨訪過程中經(jīng)131I全身顯像（whole body scan，WBS）診斷肺轉(zhuǎn)移，伴或不伴胸部CT異常。

14 例患兒根據(jù)腫瘤原發(fā)部位大小和侵犯范圍進行分期（T分期）：T1期1例，T3-T4期9例，分期不詳（Tx）4例。所有患兒均出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1b），均為肺臟單一器官轉(zhuǎn)移（M1），臨床分期均為Ⅱ期。12例患兒為雙側(cè)甲狀腺病灶，11例為多發(fā)病灶。2例有腫瘤家族史。12例接受1次甲狀腺切除和頸部淋巴結(jié)清掃手術，2例接受2次手術。

14例患兒均接受了2次以上131I治療。131I治療前停用左旋甲狀腺素鈉（L-T4）3周及低碘飲食2周；完善相關檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、尿碘、FT3、FT4、促甲狀腺激素（TSH）、甲狀腺球蛋白（Tg）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲、胸部CT等?？诜?31I，并于第3天行131I-WBS。采用固定劑量法制訂131I治療劑量，131I劑量主要根據(jù)體質(zhì)量計算，劑量范圍37.0～74.0 MBq/kg。首次清除殘余甲狀腺組織37.0 MBq/kg，清除DTC肺轉(zhuǎn)移灶74.0MBq/kg，間隔6個月后重復治療。治療間期給予L-T4抑制治療。

根據(jù)實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1）、血清Tg 和131I-WBS制定療效評價標準。①完全消除：胸部CT所有靶病灶消失，131I-WBS陰性；在無TGAb干擾時，抑制狀態(tài)下Tg<0.2 ng/mL或刺激性Tg<1 ng/mL。②好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定：胸部CT靶病灶明顯縮小和/或病灶數(shù)目減少或無明顯變化，131I-WBS 病灶明顯縮小和/或病灶數(shù)目減少或無明顯變化，Tg明顯下降或無明顯變化。③無效或進展：胸部CT靶病灶增大或增多，131I-WBS病灶增大或增多，Tg明顯增高。治療有效為完全消除+好轉(zhuǎn)+穩(wěn)定，治療無效為進展。

14例患兒接受131I治療（4.0±1.7）次。131I治療中位累積劑量為9.43（8.25～19.74）GBq。見表1。14例患兒中，完全消除4 例（28.6%），好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定8 例（57.1%），無效或進展2例（14.3%）。131I初次治療后，5例患兒出現(xiàn)頸部腫脹伴疼痛，8例在服131I后3天內(nèi)出現(xiàn)惡心、嘔吐。1 例典型病例131I 治療前后的影像學資料見圖1。

圖1 典型病例影像學資料

表1 14例兒童一般情況

隨訪至2019年11月31日，中位隨訪時間63.4個月（范圍6～124 個月）。14 例患兒均存活，生存率為100%；中位無進展生存期63.5個月，2年無進展生存率為84.61%，5年無進展生存率為80.0%。

2 討論

全球范圍內(nèi)，兒童甲狀腺癌的患病率逐年升高，其中90%～95%是DTC。青春期前男女發(fā)病率基本相同，青春期后男女發(fā)病率比為1:4[7]。兒童甲狀腺癌病因尚不明確，目前認為頭頸部放射史是重要的致病因素[8]。兒童甲狀腺癌發(fā)病率增高還有一個潛在可能是環(huán)境的改變。過多暴露于影像學檢查產(chǎn)生的電離化輻射也可能與兒童甲狀腺癌增長有關[9]，也可能與遺傳因素有關。對于大部分兒童DTC，甲狀腺全切術是治療首選，手術聯(lián)合131I 治療有助于降低兒童DTC 的復發(fā)率及改善預后。兒童 DTC 的臨床表現(xiàn)、病理特征、生物學行為、治療及預后等方面與成人差異很大[10]。兒童DTC具有較高的侵襲性及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，且多以肺轉(zhuǎn)移為主[11]，多表現(xiàn)為功能性肺轉(zhuǎn)移且DTC癌細胞膜表達的鈉/碘同向轉(zhuǎn)運體較成人高[12]，因此能從血液循環(huán)中主動攝取131I且治療效果較成人好。兒童DTC治療后復發(fā)率高達30%，但其DTC的總體生存率可高達95%以上。

本研究中，患兒平均發(fā)病年齡12.71歲，男女比例為1:1.8。甲狀腺乳頭狀癌占85.7%，甲狀腺濾泡癌占14.3%。T分期3、4期9例，所有患兒均出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N1b），12例為雙側(cè)甲狀腺病灶，11例為多發(fā)病灶，顯示兒童DTC具有較高的侵襲性及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率[13]。

2015 ATA 兒童DTC 指南中推薦131I 主要用于手術不可切除的 DTC 攝碘性局部病灶、淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移灶，其中具有攝碘性肺轉(zhuǎn)移DTC 可從131I 治療中顯著獲益[2]。研究認為，對已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移的患兒，131I治療可延長生存期、減少復發(fā)[14]。目前尚無標準化兒童DTC的131I治療劑量標準。推薦經(jīng)驗性選擇治療劑量或根據(jù)體質(zhì)量或體表面積折算131I的劑量。對于存在攝碘性彌漫性肺轉(zhuǎn)移灶或其他遠處轉(zhuǎn)移灶需要多次131I 治療的DTC 患兒，建議計算最大可給予的131I 劑量。有研究推薦DTC 患兒術后131I 治療劑量通常為3.7～7.4 GBq，年齡較小的患兒可依據(jù)50～100 MBq/kg進行調(diào)整[15]。臨床上常用體質(zhì)量來計算，劑量范圍為18.5～74.0 MBq/kg。也有學者按年齡分層計算治療劑量，15歲患者需要接受成年患者劑量的 5/6，10歲的劑量為成年患者的 1/2，5歲則予成年患者劑量的 1/3[14]。固定劑量法相對比較簡便，應用更廣泛，但可能導致治療過度或不足。本研究根據(jù)患兒體質(zhì)量來制定治療劑量，患兒平均接受131I治療4次，中位累積劑量為9.43 GBq。兒童患者是否有安全的累積暴露劑量仍無定論。

兒童DTC 肺轉(zhuǎn)移胸部CT 有多種表現(xiàn)，可為單發(fā)結(jié)節(jié)、多發(fā)小結(jié)節(jié)（直徑≤ 1cm）、多發(fā)大結(jié)節(jié)、肺彌漫性轉(zhuǎn)移等，131I治療效果也有所差異。對于肺轉(zhuǎn)移為微結(jié)節(jié)（最大直徑<2 mm）和多發(fā)小結(jié)節(jié)131I治療效果較好，大多數(shù)患兒經(jīng)過多次治療后轉(zhuǎn)移病灶消失，達到臨床治愈；多發(fā)大結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)移病灶療效不如多發(fā)小結(jié)節(jié)，但大多數(shù)患兒治療后結(jié)節(jié)體積縮小，部分消失，臨床病情得到明顯緩解[16]。大結(jié)節(jié)肺轉(zhuǎn)移病灶131I效果最差，病灶縮小、Tg下降，但難以達到疾病完全緩解。因此，肺轉(zhuǎn)移患者只要病灶能攝取131I，就是治療的指征[17-18]。不攝碘肺轉(zhuǎn)移病灶無法從131I 治療中獲益。本研究中14例患兒的完全消除率為28.6%，好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定率為57.1%，有效率為85.7%。在療效方面與國內(nèi)相關研究相當[19-20]。

131I治療出現(xiàn)的短期不良反應主要有唾液腺損傷、口干、味覺改變或喪失、頸前腫脹疼痛，以及惡心、嘔吐等胃腸道反應；長期不良反應主要包括損傷性腺、骨髓抑制、肺纖維化和繼發(fā)性腫瘤等。本研究中頸部腫脹疼痛發(fā)生率為35.7%，頸前腫脹疼痛主要為術后殘留甲狀腺組織在治療中放射性炎癥及水腫所致。胃腸道反應發(fā)生率為57.1%，兒童患者惡心、嘔吐較成人多見，考慮兒童胃腸道黏膜對放射線更為敏感，更容易受到輻射損傷，DTC 患兒131I 治療期間應預防并積極處理胃腸道不良反應。研究發(fā)現(xiàn)，131I治療后兒童可出現(xiàn)白血病及胃、膀胱、結(jié)腸、唾液腺和乳腺等部位腫瘤，盡管尚不能確定這是否由131I治療所致，但依然值得高度警惕。本研究中14例患兒接受131I治療中位累積劑量為9.43(8.25～19.74) GBq，單次最大劑量為5.55 GBq，最大累積劑量達34.04 GBq，經(jīng)過平均63.4個月（最長124個月）的隨訪，均無繼發(fā)腫瘤發(fā)生。兒童和青少年DTC131I治療后繼發(fā)腫瘤發(fā)生是否增加尚不明確，多數(shù)文獻報道隨訪時間短，最長15 年，尚不能說明131I治療與繼發(fā)腫瘤的關系。

綜上，兒童DTC 有其獨特的臨床病理特征，主要表現(xiàn)為腫瘤多灶性，侵犯廣泛，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率高。131I 治療兒童DTC 肺轉(zhuǎn)移有較好的臨床效果，能夠很好地控制疾病，但因沒有統(tǒng)一的治療方案，仍需長期大樣本的前瞻性研究及對照試驗來進行評價。本研究例數(shù)相對較少，對于131I 治療兒童DTC 肺轉(zhuǎn)移治療劑量、治療次數(shù)、間隔時間以及不良事件發(fā)生時間等仍需進一步研究。