喬淑玲 郭穎 李思思 代娜 孟洋 呂金艷

慢性腎臟病比較常見的并發(fā)癥是繼發(fā)性甲狀腺功能亢進癥，隨著慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的進展患病率增高。近年研究表明，終末期腎病患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperpara-thyroidism，SHPT）可以增加冠狀動脈、大動脈甚至心臟瓣膜鈣化等心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率。SHPT與維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的生活質(zhì)量和預后密切相關，是影響MHD患者死亡的獨立危險因素?；钚跃S生素D類藥物用于臨床治療SHPT有近30年的歷史，因為治療中常常伴發(fā)高血鈣、高血磷而增加心血管鈣化的危險從而使其臨床應用受限。西那卡塞作為甲狀旁腺表面鈣敏感受體（calciumsensing recepter，CaSR）激動劑，能增強活性維生素D、Ca2+對促甲狀旁腺素分泌過程的抑制，從而降低全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）水平。國內(nèi)外已有研究發(fā)現(xiàn)活性維生素D聯(lián)合西那卡塞能有效的抑制甲狀旁腺素的分泌[1-2]。然而，現(xiàn)有研究對于二者聯(lián)用是否在降低iPTH，減少高鈣、高磷血癥等有效性，減低心血管疾病的惡性事件發(fā)生率出現(xiàn)更少的毒副作用和不良反應等方面優(yōu)于單一使用活性維生素D（Vitamin D，VD）尚存在爭議[3-4]。因此，文章主要對鈣敏感受體激動劑聯(lián)合小劑量活性維生素D的臨床應用做一介紹。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為選取2018年1月—2020年1月在呼倫貝爾市人民醫(yī)院血液透析中心維持性血液透析的SHPT患者90例，均采用高通量透析，均使用碳酸氫鹽透析液，透析液鈣離子濃度≤1.5 mmol/L，入選標準：（1）采用規(guī)律血液透析進行治療時間長達兩個月以上的患者才能用藥；（2）行血液透析之前檢測出PTH水平值應大于等于400 pg/mL；（3）兩周未服用可影響患者骨代謝和活性維生素D作用的藥物；將嚴重感染、嚴重心腦血管并發(fā)癥、對藥物不能耐受或過敏以及預判患者壽命小于6個月等情況進行排除。（4）本研究經(jīng)患者同意，是否經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

將90例患者根據(jù)治療方案不同隨機分為西那卡塞聯(lián)合活性維生素D治療組（觀察組）和西那卡塞治療組（對照組1）、活性維生素D治療組（對照組2），每組30例患者。觀察組中男性共12例，女性共18例。年齡在22～68歲，平均是（46.32±5.28）歲；對照組1中男性共11例，女性共19例。年齡在21～69歲，平均是（46.28±5.32）歲。對照組2中男性共10例，女性共20例。年齡在24～69年，平均是（48.65±5.42）年。且三組患者在年齡、性別比例、病程長短等資料方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

骨化三醇（生產(chǎn)廠商：青島正大海爾制藥有限公司，國藥準字號：H20030491，規(guī)格：0.25 μg×10粒）起始劑量0.25～0.5 μg每晚睡前口服；西那卡塞（生產(chǎn)廠商：協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國）制藥有限公司，國藥準字號：J20140122，規(guī)格：25 mg×10片）首次劑量25 mg每日一次口服。

1.3 觀察指標

觀察此三組患者治療前后血鈣、血磷、甲狀旁腺激素水平變化。生化指標及檢測方法：透析當天早上對空腹患者進行血標本的采集，采用全自動儀器對血鈣磷進行檢測分析，用電化學發(fā)光法對甲狀旁腺激素進行測定。分別檢測此三組患者治療前及治療后第2、4、8、12周血清鈣、磷、甲狀旁腺激素水平，根據(jù)檢測結(jié)果進行藥物劑量調(diào)整。三個月復查甲狀旁腺彩超。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x-±s）表示，組間比較用t檢驗。計數(shù)資料采用n表示，組間比較用χ2檢驗。P＜0.05則表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后第2、4、8、12周時血iPTH變化比較

治療前、治療后第2、4周三組患者血iPTH差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且第8周時，觀察組與對照組1血iPTH相比差異仍無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），至治療第12周時，觀察組患者甲狀旁腺激素水平明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見表1。

表1 對比三組患者治療前后第2、4、8、12周時血iPTH變化（pg/mL， x- ±s）

表2 對比三組患者治療前后第2、4、8、12周時血鈣的變化（mmol/L， x- ±s）

表3 對比三組患者治療前后第2、4、8、12周時血磷的變化（mmol/L， x- ±s）

2.2 三組患者治療前后第2、4、8、12周時血鈣的變化比較

治療前、治療后第2、4周三組患者血鈣相比差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且第8周時，觀察組與對照組1血鈣相比差異仍無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），至治療第12周時，觀察組患者血鈣水平明顯高于對照1組，觀察組血鈣水平控制良好，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見表2。

2.3 三組患者治療前后第2、4、8、12周時血磷變化比較

治療前、治療后第2、4周三組患者血磷相比差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且第8周時，觀察組與對照組1血磷相比差異仍無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），至治療第12周時，觀察組患者血磷水平明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。具體結(jié)果見表3。

3 討論

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者常常會并發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism，SHPT）。SHPT患者臨床主要表現(xiàn)為甲狀旁腺增生，以及全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）血鈣濃度和血磷濃度的持續(xù)升高[1]。礦物質(zhì)代謝紊亂會引起骨骼損害以及軟組織和心血管鈣化等多系統(tǒng)損害。SHPT顯著增加了慢性腎臟病患者心血管事件的發(fā)生和死亡風險，是影響MHD患者死亡的獨立危險因素。慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者SHPT管理的主要目標是降低升高的iPTH水平，從而延緩慢性腎臟病礦物質(zhì)骨代謝紊亂（chronic kidney disease - mineral and bonedisorder，CKDMBD）的發(fā)生發(fā)展。而隨著iPTH水平的降低，其對骨骼的破壞作用逐漸減輕，對患者的鈣磷平衡的恢復，臨床骨痛癥狀的緩解均有積極的意義[5]。SHPT治療主要以藥物保守治療及外科手術切除治療。降低PTH與血磷以及血鈣是是對SHPT進行治療的意義，避免礦物質(zhì)代謝失調(diào)所引發(fā)的疾病。在藥物治療方面西那卡塞及活性維生素D是臨床上最常用的藥物。位于甲狀旁腺主細胞上的鈣敏感受體是PTH分泌的主要調(diào)節(jié)劑，西那卡塞是擬鈣劑，能提高鈣敏感受體對細胞外鈣的敏感性，從而降低甲狀旁腺激素的分泌，使血鈣濃度降低。能明顯改善運動障礙、骨痛等腎性骨病癥狀，減輕甲狀旁腺增生，使甲狀旁腺體積縮小，可使患者避免承受甲狀旁腺切除術所帶來的風險及痛苦。還可減輕血管鈣化及鈣化防御[6-7]。但西那卡塞過量可引起低鈣血癥。活性維生素D及其代謝產(chǎn)物主要生理作用是促進鈣和磷在腸道中吸收，并抑制PTH釋放[8]。維生素D第二步羥化主要在腎臟完成，腎功能不全時，1-α羥化酶缺陷，所以要增加活性維生素D進行治療。維生素D可以直接作用于甲狀旁腺或者提高血鈣水平，對甲狀旁腺進行分泌所產(chǎn)生的抑制作用，降低發(fā)生繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的危險[2]。但活性維生素D的使用可能會引起高鈣、高磷血癥等不良反應，因此，即使針對嚴重進行性的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，活性維生素D應于夜間睡眠前腸道鈣負荷最低時給藥，以盡可能減少高鈣血癥的發(fā)生；使用活性維生D時，宜從小劑量開始，并根據(jù)iPTH、血清鈣、磷水平對活性維生素D進行劑量調(diào)整[3]，避免高鈣血癥或其不良反應的發(fā)生。由以上可見，觀察組患者在治療第4、8、12周血iPTH明顯下降，血鈣、血磷可維持在正常范圍內(nèi)，對照組患者出現(xiàn)鈣磷代謝紊亂幾率偏高。據(jù)研究顯示，低劑量活性維生素D和西那卡塞對治療SHPT效果比較理想，兩者療效可起到互補的作用，不僅可以控制IPTH，還可以達到對磷以及血清鈣的平衡進行維持[9]。從另一個層面講，維生素D可以表達增加的靶細胞CaSR，另外擬鈣劑的表達增加VDR，治療SHPT的臨床基礎是作用于兩種機制可以聯(lián)合使用[10-12]。

綜上所述，西那卡塞聯(lián)合小劑量活性維生素D治療尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進可明顯降低患者血iPTH及血鈣、血磷，且可最大程度地避免副作用的出現(xiàn)。