留量　饒艷春　朱碧君　左軍鳳　常亮

[摘要] 目的 建立氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）測(cè)定藥用復(fù)合膜中12種增塑劑殘留量的方法。 方法 正己烷超聲提取樣品后用GC-MS法檢測(cè)，氣相色譜采用HP-5 MS毛細(xì)管柱（30 m×0.25 mm×0.25 μm），程序升溫，進(jìn)樣口溫度為290℃，質(zhì)譜采用電子轟擊（EI）離子源，以選擇離子監(jiān)測(cè)模式進(jìn)行檢測(cè)，離子源溫度為280℃，四級(jí)桿溫度為150℃。 結(jié)果 12種增塑劑標(biāo)準(zhǔn)曲線的相關(guān)系數(shù)r值均大于0.998，平均回收率為78.6%～110.9%，RSD ≤ 4.0%（n = 9）。結(jié)論 該方法準(zhǔn)確度好，靈敏度高，可用于藥用復(fù)合膜中增塑劑殘留量的檢測(cè)。

[關(guān)鍵詞] 藥用復(fù)合膜;增塑劑;氣相色譜-質(zhì)譜法;殘留量

[中圖分類(lèi)號(hào)] O657.63 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）08（c）-0020-05

Determination of 12 plasticizers residues in pharmaceutical composite films by gas chromatography-mass spectrometry

RAO Yanchun ? ZHU Bijun ? ZUO Junfeng ? CHANG Liang

Jiangxi Institute for Drug Control ?Key Laboratory of Quality Evaluation of Chinese Patent Medicine， National Medical Products Administration Jiangxi Province Engineering Research Center of Drug and Medical Device Quality， Jiangxi Province， Nanchang ? 330029， China

[Abstract] Objective To establish a gas chromatography-mass spectrometry （GC-MS） method for the determination of 12 plasticizers residues in pharmaceutical composite films. Methods The samples were extracted with n-hexane ultrasound and detected by GC-MS. The gas chromatography was performed on a HP-5 MS capillary column （30 m×0.25 mm×0.25 μm）. The program was heated up， the inlet temperature was 290℃， and an electron bombardment （EI） ion source was used in the mass spectrometry to detect under the selected ion monitoring mode. The ion source temperature was 280℃ and the quadrupole temperature was 150℃. Results The values of correlation coefficient r of the 12 plasticizer standard curves were greater than 0.998， the average recovery was 78.6%-110.9%， RSD ≤ 4.0% （n = 9）. Conclusion This method has good accuracy and high sensitivity， which can be used for the detection of plasticizers residues in pharmaceutical composite films.

[Key words] Pharmaceutical composite film; Plasticizer; Gas chromatography-mass spectrometry; Residue

增塑劑可改善高分子材料的性能，增加樹(shù)脂分子的可塑性和柔韌性，是廣泛應(yīng)用于塑料、黏合劑、造紙、油墨等行業(yè)的高分子材料助劑。由于在制品使用過(guò)程中，增塑劑會(huì)逐漸遷移出來(lái)，通過(guò)多種途徑進(jìn)入人體，長(zhǎng)期接觸具有致畸、致癌危險(xiǎn)[1-7]。因此美國(guó)、日本、歐洲等國(guó)家對(duì)增塑劑的安全使用制訂了相應(yīng)條例和法規(guī)，我國(guó)《食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)食品接觸材料及制品用添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》[8]GB9685-2016、日本《食品衛(wèi)生法》、歐盟2007/19/EC指令中均規(guī)定了食品接觸材料中允許使用的增塑劑限量及遷移量[9]。

藥用復(fù)合膜是由各種塑料、紙與金屬或其他塑料通過(guò)黏合劑組合而成的直接接觸藥品的包裝材料。我國(guó)目前沒(méi)有藥包材中增塑劑使用的相關(guān)法規(guī)和限量標(biāo)準(zhǔn)，藥包材中增塑劑檢測(cè)方法研究報(bào)道也比較少，大多數(shù)是食品[10-11]、食品包材[12-17]、兒童玩具[18-19]、化妝品[20]、書(shū)皮[21]等方面的增塑劑研究。本研究建立氣相色譜-質(zhì)譜法（GC-MS）測(cè)定藥用復(fù)合膜中的12種增塑劑殘留量的分析方法，對(duì)藥用復(fù)合膜的質(zhì)量控制和安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有重要意義。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

7890B-5977B氣相質(zhì)譜聯(lián)用儀（安捷倫科技有限公司）;MS105電子天平（0.01 mg，梅特勒-托利多公司）;KQ-500DE超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

1.2 試藥

正己烷、醋酸乙酯、二氯甲烷均為色譜純，批號(hào)分別為20180420、20190703、20180823，由永華化學(xué)科技（江蘇）有限公司提供;增塑劑中己二酸二乙酯購(gòu)于美國(guó)Chem Service，乙酰檸檬酸三丁酯購(gòu)于加拿大TRC Canada，其余10種增塑劑購(gòu)于德國(guó)Dr.Ehrenstorfer GmbH。12種增塑劑標(biāo)準(zhǔn)品見(jiàn)表1。

表1 ? 12種增塑劑標(biāo)準(zhǔn)品

1.3 樣品信息

12批藥用復(fù)合膜共5種材質(zhì)：聚酯/鋁/流延聚丙烯藥用復(fù)合膜（Y1、Y2、Y3）、聚酯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜（Y4、Y5、Y6、Y7）、紙/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜（Y8、Y9）、雙向拉伸聚丙烯/鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜（Y10）、鋁/聚乙烯藥用復(fù)合膜（Y11、Y12），來(lái)源于11個(gè)生產(chǎn)企業(yè)，均為監(jiān)督抽驗(yàn)樣品。

2 方法與結(jié)果

2.1 GC-MS條件

2.1.1 色譜參數(shù) ?HP-5 MS毛細(xì)管色譜柱（30 m×0.25 mm×0.25 μm），進(jìn)樣口溫度290℃，進(jìn)樣量1 μL，不分流進(jìn)樣，流速1 mL/min。升溫程序：初始柱溫60℃，保持1 min;以15℃/min升溫至200℃，保持2 min;然后以15℃/min升溫至235℃，保持8 min;再以5℃/min升溫至250℃，保持2 min;最后以20℃/min升溫至300℃，保持7 min。

2.1.2 質(zhì)譜參數(shù) ?電離方式為電子轟擊（EI），離子源溫度280℃，電離能量70 eV，四級(jí)桿溫度150℃，傳輸線溫度290℃，溶劑延遲5 min，數(shù)據(jù)采集選擇離子監(jiān)測(cè)（SIM）模式。12種增塑劑定量、定性離子見(jiàn)表2。

注：DMA：乙二酸二甲酯;DEA：己二酸二乙酯;TBP：磷酸三丁酯;DBA：己二酸二丁酯;DPRP：鄰苯二甲酸二丙酯;DBP：鄰苯二甲酸二丁酯;ATBC：乙酰檸檬酸三丁酯;BBP：鄰苯二甲酸丁基芐基酯;DEHA：己二酸二-2-乙基-己基-酯;TEHP：磷酸三辛酯;DEHP：鄰苯二甲酸二-2-乙基己基-酯;DNOP：鄰苯二甲酸二正辛酯

2.2 溶液配制

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)溶液配制 ?標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液：分別精密稱(chēng)取12種增塑劑標(biāo)準(zhǔn)品約25 mg，至25 mL量瓶中，分別用正己烷溶解并定容至刻度，即得?；旌蠘?biāo)準(zhǔn)系列溶液：精密吸取標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液適量，正己烷稀釋成10 μg/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)液，再用正己烷逐級(jí)稀釋成0.01～1.00 μg/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)系列溶液。

2.2.2 供試品溶液的制備 ?精密稱(chēng)取0.5 g樣品，剪碎至直徑≤0.2 cm，精密加入20 mL正己烷，精密稱(chēng)定，超聲30 min，補(bǔ)足重量，0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾，作為供試品溶液，不加樣品，同法操作制備空白溶液。

2.3 線性關(guān)系考察、檢測(cè)限及定量限

取“2.2.1”項(xiàng)下混合標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，按“2.1”項(xiàng)下GC-MS條件進(jìn)行測(cè)定，以標(biāo)準(zhǔn)系列溶液中定量離子的峰面積（Y）為縱坐標(biāo)、濃度（X）為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸分析;取稀釋的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行測(cè)定，以各組份信噪比3∶1和10∶1作為12種增塑劑檢測(cè)限和定量限。12種增塑劑的線性方程、相關(guān)系數(shù)、檢測(cè)限及定量限見(jiàn)表3。12種增塑劑混合標(biāo)準(zhǔn)溶液總離子色譜圖見(jiàn)圖1。

2.4 精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密度：取“2.2.1”項(xiàng)下0.4 μg/mL混合標(biāo)準(zhǔn)溶液，按“2.1”項(xiàng)下GC-MS條件，連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次，計(jì)算各組份峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD），結(jié)果提示儀器精密度良好。重復(fù)性：精密稱(chēng)取樣品6份（編號(hào)：Y7）各0.5 g，各加混合標(biāo)準(zhǔn)溶液4 μg，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.1”項(xiàng)下GC-MS條件進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算各組份含量的RSD，結(jié)果提示本方法重復(fù)性良好。穩(wěn)定性：取重復(fù)性試驗(yàn)樣品1份室溫放置0、4、8、12、16、20、24 h，按“2.1”項(xiàng)下GC-MS條件進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算各組份峰面積的RSD，結(jié)果提示供試品溶液室溫放置24 h穩(wěn)定性良好。見(jiàn)表4。

注：DMA：乙二酸二甲酯;DEA：己二酸二乙酯;TBP：磷酸三丁酯;DBA：己二酸二丁酯;DPRP：鄰苯二甲酸二丙酯;DBP：鄰苯二甲酸二丁酯;ATBC：乙酰檸檬酸三丁酯;BBP：鄰苯二甲酸丁基芐基酯;DEHA：己二酸二-2-乙基-己基-酯;TEHP：磷酸三辛酯;DEHP：鄰苯二甲酸二-2-乙基己基-酯;DNOP：鄰苯二甲酸二正辛酯

2.5 12種增塑劑加樣回收率試驗(yàn)

精密稱(chēng)取樣品0.5 g（編號(hào)：Y7），共9份，分別加入混合標(biāo)準(zhǔn)溶液（10 μg/mL）0.2、0.4、1.2 mL，每個(gè)濃度制備3份，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.1”項(xiàng)下GC-MS條件進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)表5。

注：DMA：乙二酸二甲酯;DEA：己二酸二乙酯;TBP：磷酸三丁酯;DBA：己二酸二丁酯;DPRP：鄰苯二甲酸二丙酯;DBP：鄰苯二甲酸二丁酯;ATBC：乙酰檸檬酸三丁酯;BBP：鄰苯二甲酸丁基芐基酯;DEHA：己二酸二-2-乙基-己基-酯;TEHP：磷酸三辛酯;DEHP：鄰苯二甲酸二-2-乙基己基-酯;DNOP：鄰苯二甲酸二正辛酯

2.6 樣品中增塑劑的測(cè)定

按“2.2.2”項(xiàng)下方法平行制備2份供試品溶液，按“2.1”項(xiàng)下GC-MS條件進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表6。

3 討論

3.1 本底的控制

由于增塑劑在工業(yè)中的廣泛應(yīng)用，試劑、容器及操作過(guò)程污染都會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)器具盡量使用玻璃制品，為避免本底中引入的外源性增塑劑的影響試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)器具需考察無(wú)干擾后再進(jìn)行系統(tǒng)性試驗(yàn)。

3.2 測(cè)定方法優(yōu)化與樣品前處理

進(jìn)樣口和離子源的溫度分別為290℃和280℃，由于增塑劑是高沸點(diǎn)物質(zhì)，進(jìn)樣口高溫可使增塑劑完全氣化，提高被分離組分的峰面積，減少對(duì)襯管的污染，離子源溫度升高，可減少被分離組分對(duì)質(zhì)譜端離子源的污染，避免由于儀器污染使檢測(cè)靈敏度下降。試驗(yàn)分別考察正己烷、醋酸乙酯、二氯甲烷超聲提取效果，3種溶劑均有較好的提取效率，二氯甲烷沸點(diǎn)低，萃取過(guò)程中溶劑易揮發(fā)，影響樣品測(cè)定結(jié)果的穩(wěn)定性;正己烷與醋酸乙酯比較，正己烷雜質(zhì)較少，所以選擇正己烷為提取溶劑，對(duì)同一批樣品進(jìn)行超聲（15、30、60 min）提取，30 min時(shí)各組分基本提取完全。

3.3 質(zhì)量控制

12批樣品均檢出增塑劑，TBP、DBP檢出率為100.0%，ATBC檢出率為16.7%，DEHP檢出率為50.0%。ATBC是獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的無(wú)毒環(huán)保增塑劑。TBP具有神經(jīng)毒性，能污染環(huán)境和人體健康。DBP、DEHP是原衛(wèi)生部公告（2011年第16號(hào)）的禁止在食品中使用的鄰苯二甲酸酯類(lèi)增塑劑，GB9685規(guī)定DBP、DEHP禁用于脂肪性食品、乙醇含量高于20%的食品和嬰幼兒食品的包裝。藥用復(fù)合膜是嬰幼兒口服藥品的主要包裝材料，當(dāng)塑料復(fù)合膜與含揮發(fā)油、脂肪藥品接觸時(shí)，殘留的增塑劑易發(fā)生遷移進(jìn)入藥物，為保證藥品質(zhì)量，有必要對(duì)藥用復(fù)合膜中增塑劑進(jìn)行控制。本研究建立的GC-MS法同時(shí)測(cè)定藥用復(fù)合膜中多種增塑劑殘留量，具有快速、準(zhǔn)確、靈敏的優(yōu)點(diǎn)，適用于藥用復(fù)合膜中增塑劑的檢測(cè)分析。

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（收稿日期：2020-02-13）

[基金項(xiàng)目] 江西省食品藥品監(jiān)督管理局科研項(xiàng)目（2017YX 10）;江西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（20192BBGL70047）。

[作者簡(jiǎn)介] 饒艷春（1973.2-），女，副主任藥師;研究方向：藥品包裝材料質(zhì)量。

[通訊作者] 朱碧君（1963.2-），女，主任藥師;研究方向：藥品包裝材料質(zhì)量。