連明珠　趙瑩　康靜　陳琰

[摘要] 目的 探討艾塞那肽微球?qū)?型糖尿病患者胰島素抵抗及炎癥因子的影響。 方法 收集2018年9月—2019年6月就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科的2型糖尿病患者90例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（鹽酸二甲雙胍）和觀察組（艾塞那肽微球），各45例。治療24周，比較兩組治療前后的臨床生化指標(biāo)及炎癥標(biāo)志物水平。 結(jié)果 因副作用或失訪退出研究共10例，進(jìn)入統(tǒng)計學(xué)分析共80例，每組各40例。治療24周后，兩組患者的體重、體重指數(shù)、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、白介素-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及高遷移率族蛋白1（HMGB1）水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;兩組患者的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平與治療前相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，觀察組患者的FINS、HOMA-IR、TNF-α及HMGB1水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 艾塞那肽微球可改善2型糖尿病患者胰島功能，其機(jī)制可能與塞那肽微球的抗炎作用有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 艾塞那肽微球;糖尿病;胰島素抵抗;高遷移率族蛋白1;抗炎

[中圖分類號] R587.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）08（c）-0067-05

Effects of Exenatide Microspheres on insulin resistance and inflammatory factors in patients with type 2 diabetes

LIAN Mingzhu ? ZHAO Ying ? KANG Jing ? CHEN Yan

Department of Endocrinology， the Second Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun ? 130041， China

[Abstract] Objective To explore the effects of Exenatide Microspheres on insulin resistance and inflammatory factors in patients with type 2 diabetes. Methods A total of 90 patients with type 2 diabetes treated in the Department of Endocrinology of the Second Hospital of Jilin University from September 2018 to June 2019 were collected. According to the random number table method， the patients were randomly divided into the control group （Metformin Hydrochloride） and the observation group （Exenatide Microspheres）， with 45 cases in each group， treated for 24 weeks. The levels of clinical biochemical indexes and inflammation markers were compared between the two groups before and after treatment. Results A total of 10 cases withdrew from the study due to side effects or loss of follow-up， and 80 cases entered the statistical analysis， with 40 cases each. After 24 weeks of treatment， the weight， body mass index （BMI）， fasting blood glucose， 2-hour postprandial blood glucose， glycated hemoglobin， triglycerides， total cholesterol （TC）， low density lipoprotein-cholesterol， fasting insulin （FINS）， homeostasis model assessment of insulin resistance index （HOMA-IR）， interleukin-6， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and high mobility group box-1 protein （HMGB1） levels of the two groups were lower than those before treatment， and the differences were statistically significant （P < 0.05）， and there was no significant difference in the high density lipoprotein-cholesterol （HDL-C） level compared with that before treatment （P > 0.05）. After treatment， the FINS， HOMA-IR， TNF-α and HMGB1 levels of the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion The Exenatide Microspheres can improve islet function of patients with type 2 diabetes， which may be related to the anti-inflammatory effect of Exenatide Microspheres.

[Key words] Exenatide Microspheres; Diabetes; Insulin resistance; High mobility group box-1 protein; Anti-inflammatory

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）是以慢性高血糖為特征的進(jìn)行性代謝疾病，胰腺β細(xì)胞功能障礙和外周組織胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是其發(fā)生發(fā)展的主要原因[1-3]。T2DM患者最先出現(xiàn)IR，隨著機(jī)體對胰島素需求量的逐漸增加，繼而出現(xiàn)胰島功能減退[4]。2014年Steven Kahn教授提出β細(xì)胞“減負(fù)”是延緩糖尿病進(jìn)展的最有效方法[5]。同時，IR還是T2DM患者患心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的獨立預(yù)測因素[6-7]。胰高糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）在避免低血糖和體重增加的同時能控制血糖。美國臨床內(nèi)分泌學(xué)專家協(xié)會（AACE）和美國內(nèi)分泌協(xié)會（ACE）的最新共識[8]已將GLP-1RA列為治療T2DM的一線藥物。已報道GLP-1RA周制劑艾塞那肽微球具有改善IR的作用[9]，但其具體機(jī)制尚未清楚。已知，IR與炎癥密切相關(guān)[10]。高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1 protein，HMGB1）作為促炎性細(xì)胞因子，最終導(dǎo)致核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等[11]。故本研究觀察艾塞那肽微球?qū)2DM胰島功能、HMGB1及炎癥因子的影響，從而討論其改善IR的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2018年9月—2019年6月就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院（以下簡稱“我院”）內(nèi)分泌科的T2DM患者90例，其中男46例，女44例。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。入組標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[12]診斷為T2DM;②年齡18～60歲;③3個月≤病程≤5年;④僅生活因素控制血糖;⑤7%≤糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）≤11%;⑥體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥18.5 kg/m2，且≤35 kg/m2;⑦患者及家屬表示知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：①篩選前半年有過急性代謝并發(fā)癥者，包括感染、酮癥酸中毒等;②既往有急性或慢性胰腺炎病史，或血淀粉酶≥3倍正常值上限;③合并有肝、腎、心、肺功能不全。本研究共入組病例90例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（45例）及觀察組（45例）。因副作用或失訪退出研究共10例，最后進(jìn)入統(tǒng)計學(xué)分析共80例，對照組40例，觀察組40例，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

所有患者均進(jìn)行糖尿病教育、降脂、降壓等綜合治療，對照組予以鹽酸二甲雙胍片（藥物規(guī)格：500 mg/片，中美上海施貴寶制藥有限公司）500 mg/次，3次/d。觀察組予以艾塞那肽微球（藥物規(guī)格：2 mg/支，英國阿斯利康制藥有限公司）2 mg/次，1次/周。兩組均治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料收集 ?收集患者性別、年齡、病程、身高、體重，計算BMI。于治療前后抽取患者空腹外周靜脈血，采用美國BECKMAN CX8型全自動生化分析儀測得空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h血糖（2-hour blood glucose，2hPBG）、三酰甘油（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C），采用美國伯樂（BIO-RAD）糖化血紅蛋白檢測儀測定HbA1c，采用美國AXSYM全自動免疫分析儀測得空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS），并計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance index，HOMA-IR）=FINS×FPG/22.5。

1.3.2 血清HMGB1及其他炎癥指標(biāo)檢測 ?囑受試者禁食8 h，抽取外周靜脈血，在室溫下靜置1 h，放入離心機(jī)，3000 r/min，離心半徑12 cm，離心10～15 min，分離上層血清并將其放至于-70℃冰箱中備用。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測HMGB1、TNF-α、IL-6，嚴(yán)格遵守試劑盒（長沙達(dá)爾鋒生物科技有限公司BioRike，生產(chǎn)批號：201803、201806、201903）說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后臨床生化指標(biāo)比較

治療后兩組患者的體重、BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HOMA-IR、FINS水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;兩組患者的HDL-C水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療后觀察組患者的HOMA-IR、FINS水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后體重、BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

兩組治療后的IL-6、TNF-α、HMGB1水平均低于治療前，且觀察組TNF-α、HMGB1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），見表3。

2.3 安全性

對照組45例，5例因胃腸道副作用未完成隨訪，最終完成40例;觀察組45例，2例因腹瀉退出，3例因惡心嘔吐未完成隨訪，最終完成40例。兩組患者在此次研究中均未發(fā)生低血糖事件。

3 討論

T2DM和糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率和流行性在全球范圍內(nèi)一直上升[13]。研究表明[14]，艾塞那肽微球（1次/周）治療26周后，HbA1c、FPG、體重均下降。同時國內(nèi)專家指導(dǎo)意見[15]指出，GLP-1RA可降低TC、TG、LDL-C水平。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)艾塞那肽微球治療24周后，體重、BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C水平與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），與上述研究結(jié)果基本一致。

臨床治療中怎樣改善胰島β細(xì)胞功能，延緩殘存胰島β細(xì)胞的衰退非常重要。目前有臨床研究證實，GLP-1RA治療可改善β細(xì)胞功能[16]。LIBRA臨床試驗[17]研究是對T2DM患者先予以隨機(jī)強(qiáng)化胰島素治療，48周后發(fā)現(xiàn)利拉魯肽組β細(xì)胞功能明顯改善。同時，Pratley等[18]研究顯示，無論單藥還是聯(lián)合治療，利拉魯肽均能使胰島素β細(xì)胞功能指數(shù)顯著升高。國內(nèi)基礎(chǔ)研究[19]給予艾塞那肽干預(yù)后，高糖高脂組小鼠β細(xì)胞增殖能力抑制有顯著改善。艾塞那肽微球?qū)儆谛滦虶LP-1RA周制劑，本研究顯示，觀察組給予艾塞那肽微球治療24周后，F(xiàn)INS、HOMA-IR均較基線時下降，且優(yōu)于對照組（P < 0.05）。FINS可評估空腹胰島功能狀態(tài)，同時HOMA-IR具有預(yù)測IR的作用[20]，故可推測艾塞那肽微球具有改善IR的作用。與上述研究結(jié)果基本一致。

T2DM是一種慢性低度炎癥狀態(tài)[21]。HMGB1作為促炎性細(xì)胞因子，可通過與其受體相互作用激活其下游信號來促進(jìn)炎癥通路，最終導(dǎo)致NF-κB的激活和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，炎癥通路的表達(dá)反過來又能誘導(dǎo)HMGB1及其受體的表達(dá)，形成一個正反饋回路來維持炎癥狀態(tài)[22]。GLP-1RA能通過多種機(jī)制改善IR，如通過促進(jìn)胰島素分泌降低空腹血糖，減輕糖毒性，并降低游離脂肪酸水平，從而提高胰島素敏感性[23-24]。最新研究表明[25]，利拉魯肽可以降低促炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-6水平，繼而降低T2DM合并CVD的風(fēng)險。同時基礎(chǔ)研究[26]亦表明，GLP-1RA艾塞那肽能改善炎性巨噬細(xì)胞來源的IR。但以HMGB1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)為靶點的相關(guān)研究較少，本研究治療24周后，以鹽酸二甲雙胍為對照，兩組各項指標(biāo)均較治療前有所改善，但對FINS、HOMA-IR、TNF-α及HMGB1水平而言，觀察組下降更明顯。兩組體重、BMI、FPG、2hPBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、IL-6的下降水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。因此，筆者推斷艾塞那肽微球具有獨立于降體重指數(shù)、降血糖、血脂之外改善IR的作用，可能存在的機(jī)制是通過下調(diào)HMGB1介導(dǎo)的信號通路，減少炎癥因子的表達(dá)來保護(hù)胰島功能有關(guān)。

綜上所述，艾塞那肽微球可改善IR，機(jī)制可能是下調(diào)HMGB1介導(dǎo)的炎癥信號通路，降低TNF-α等炎癥因子。本研究結(jié)果為糖尿病患者改善IR的降糖治療方案的選擇提供了有力證據(jù)。

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（收稿日期：2020-03-11）

[基金項目] 吉林省衛(wèi)生計生青年科技骨干培育計劃項目（2017Q030）。

[作者簡介] 連明珠（1994.10-），女，吉林大學(xué)第二醫(yī)院2018級內(nèi)分泌專業(yè)在讀碩士研究生;研究方向：2型糖尿病的早期防治。

[通訊作者] 陳琰（1982.2-），女，醫(yī)學(xué)博士，博士后，副主任醫(yī)師;研究方向：2型糖尿病和肥胖癥的發(fā)病機(jī)制及早期防治。