左麗娟　李明霞　鄧文娟　谷君　馬鴻偉　任衛(wèi)東

[摘要] 目的 探討甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈改善高血糖狀態(tài)的初發(fā)2型糖尿病（T2DM）患者效果以及對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響。 方法 選擇河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院2017年2月—2018年12月收治的72例初發(fā)T2DM患者，用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組（甘精胰島素+瑞格列奈）和對(duì)照組（預(yù)混胰島素），各36例。治療3個(gè)月后比較兩組血糖[空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）]、血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]、炎癥因子[白細(xì)胞介素-6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）]、胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)[空腹胰島素（FINS）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）]及低血糖發(fā)生情況。 結(jié)果 治療后兩組TC、TG、LDL-C水平均降低，HDL-C水平均升高，且聯(lián)合組TC、TG、LDL-C水平均低于對(duì)照組，HDL-C水平均高于對(duì)照組（均P < 0.05）;治療后兩組血清IL-6、MCP-1、SAA水平均降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組（均P < 0.05）;治療后兩組FBG、2hPBG、HbA1c水平均降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組（均P < 0.05）;治療后兩組FINS、HOMA-β水平均升高，HOMA-IR均降低，且聯(lián)合組改善優(yōu)于對(duì)照組（均P < 0.05）;治療后兩組HOMA-IR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后聯(lián)合組低血糖發(fā)生率低于對(duì)照組（P < 0.05），兩組血糖達(dá)標(biāo)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療高血糖狀態(tài)的初發(fā)T2DM患者，控制血糖、血脂效果明顯，且能夠有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，抑制炎癥反應(yīng)，降低低血糖發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;甘精胰島素;胰島β細(xì)胞

[中圖分類(lèi)號(hào)] R587.1 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）08（c）-0071-05

Effect of Insulin Glargine combined with Repaglinide on hyperglycemia in patients with first-onset type 2 diabetes and its effect on islet β cell function

ZUO Lijuan1 ?LI Mingxia1 ? DENG Wenjuan1 ? GU Jun1 ? MA Hongwei2 ? REN Weidong1

1.Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou ? 075000， China; 2.Department of Nuclear Medicine， the First Affiliated Hospital of Hebei North University， Hebei Province， Zhangjiakou ? 075000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Insulin Glargine combined with Repaglinide on hyperglycemia in patients with type 2 diabetes （T2DM）. Methods Seventy-two patients with first-onset T2DM who were admitted to the First Affiliated Hospital of Hebei North University from February 2017 to December 2018 were selected and divided into combined group （Insulin Glargine + Repaglinide） and control group （premixed Insulin） according to random number table method， with 36 cases in each group. After 3 months of treatment， the blood glucose （fasting blood glucose [FBG]， 2-hour postprandial blood glucose [2hPBG]， glycated hemoglobin [HbA1c]）， blood lipid （total cholesterol [TC]， triglycerides [TG]， and low density lipoprotein-cholesterol [LDL-C]， high density lipoprotein-cholesterol [HDL-C]）， inflammatory factors （interleukin-6 [IL-6]， monocyte chemoattractant protein-1 [MCP-1]， serum amyloid A [SAA]）， islet β cell function indicators （fasting insulin [FINS]， HOMA islet β cell function index [HOMA-β]， HOMA insulin resistance index [HOMA-IR]） were compared between the two groups， and the occurrence of hypoglycemia was evaluated. Results After treatment， TC， TG， LDL-C levels decreased and HDL-C levels increased in the two groups， TC， TG， LDL-C levels in the combined group were lower than those in the control group， and HDL-C level was higher than the control group （all P < 0.05）. After treatment， serum IL-6， MCP-1， SAA levels decreased in the two groups， which in the combined group were lower than those in the control group （all P < 0.05）. After treatment， FBG， 2hPBG， and HbA1c levels were decreased in the two groups， which in the combined group were lower than those in the control group （all P < 0.05）. After treatment， FINS and HOMA-β increased with HOMA-IR decreased in the two groups， the combined group improved better than the control group （all P < 0.05）， and there was no significant difference in HOMA-IR between the two groups after treatment （P > 0.05）. The incidence of hypoglycemia in the combined group was lower than that in the control group （P < 0.05）， and there was no significant difference between the two groups in the rate of blood glucose reaching the standard （P > 0.05）. Conclusion For patients with first-onset T2DM with hyperglycemia， Insulin Glargine combined with Repaglinide has obvious effects on blood glucose and lipids， and can effectively protect islet β-cell function， inhibit inflammation， and reduce the incidence of hypoglycemia.

[Key words] Type 2 diabetes; Insulin Glargine; Islet β cell

2013年我國(guó)慢性病監(jiān)測(cè)顯示，18歲以上人群糖尿病患病率為10.4%，且未診斷的糖尿病患者占總數(shù)的63%[1]。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）在糖尿病類(lèi)型中占90%以上，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退是誘發(fā)T2DM的核心因素[2]。諸多T2DM患者在初診時(shí)已經(jīng)發(fā)展成為高血糖狀態(tài)，單純口服降糖藥物療效不明顯，雖然短時(shí)間內(nèi)能夠降低血糖，但隨著病程的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能會(huì)持續(xù)發(fā)生惡化，可能導(dǎo)致低血糖等現(xiàn)象的發(fā)生[3]。本研究觀察甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈治療高血糖狀態(tài)的初發(fā)T2DM的臨床效果，取得滿意結(jié)果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究病例均來(lái)自河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）2017年2月—2018年12月收治的初發(fā)T2DM患者。經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，將72例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各36例。聯(lián)合組男20例，女16例;年齡35～73歲，平均（54.67±7.26）歲;平均體重指數(shù)（BMI）（27.94±2.15）kg/m2。對(duì)照組男21例，女15例;年齡31～74歲，平均（55.03±7.64）歲;平均BMI（28.12±2.24）kg/m2。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），存在可比性。

符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有煩渴多飲、多尿、多食、體重下降等癥狀，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（FBG）≥7 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)餐后2 h血糖（2hPBG）≥11.1 mmol/L;無(wú)典型糖尿病癥狀者改日復(fù)查確認(rèn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①首次就診，并確診為T(mén)2DM;②年齡>18周歲;③基礎(chǔ)資料完整;④患者或家屬知曉治療方案，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并呼吸、泌尿系統(tǒng)等嚴(yán)重感染;②合并惡性腫瘤、肝腎功能障礙或其他嚴(yán)重全身性疾病;③并發(fā)糖尿病急性并發(fā)癥;④長(zhǎng)期接受免疫抑制劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇等治療;⑤處于妊娠期、哺乳期、備孕期等特殊時(shí)期;⑥對(duì)治療藥物過(guò)敏或依從性差;⑦接受過(guò)降糖、降脂類(lèi)藥物和胰島素治療。

1.4 方法

所有患者均統(tǒng)一接受糖尿病知識(shí)教育，進(jìn)行飲食管理，并給予運(yùn)動(dòng)干預(yù)。

對(duì)照組采用預(yù)混胰島素注射液[商品名：諾和靈30 R，諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，批號(hào)：J20160012，規(guī)格：3 mL∶300 IU（筆芯）]餐前皮下注射，初始劑量為0.4 IU/kg，早晚各1次，注射后30 min內(nèi)進(jìn)食含有碳水化合物的正餐或加餐，后可根據(jù)患者血糖情況調(diào)整劑量。

聯(lián)合組給予甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈聯(lián)合治療，甘精胰島素注射液（德國(guó)安萬(wàn)特制藥公司，批號(hào)：J20150113，規(guī)格：3 mL∶300 IU）睡前皮下注射，初始劑量0.2 IU/kg;瑞格列奈片（商品名：諾和龍，勃林格英格翰制藥有限公司，批號(hào)：H20160023，規(guī)格：1 mg/片，30片）餐前30 min內(nèi)服用，3次/d，初始劑量0.5 mg，根據(jù)血糖變化情況調(diào)整劑量，單次最大劑量4 mg，單日最大劑量16 mg。

所有患者均于早、中、晚3餐餐前、餐后2 h及睡前7個(gè)時(shí)段監(jiān)測(cè)血糖水平，每3天調(diào)整1次劑量，療程3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

①采用BX-3010全自動(dòng)生化分析儀（日本SYSMEX株式會(huì)社）測(cè)定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）;采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）;批號(hào)分別為S20170054、S20160125、S20160067;ELISA試劑盒均由上海一基實(shí)業(yè)有限公司提供，按照試劑盒所示要求執(zhí)行。②采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG），采用高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c），采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定空腹胰島素（FINS）;計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×FINS）/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5）[5]。③統(tǒng)計(jì)治療期間患者血糖達(dá)標(biāo)[6]（3.9 mmol/L≤FBG<7 mmol/L，2hPBG<10 mmol/L，HbA1c<7%）情況和低血糖（FBG<3.9 mmol/L）發(fā)生情況，計(jì)算血糖達(dá)標(biāo)率和低血糖發(fā)生率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂水平比較

與治療前比較，治療后兩組TC、TG、LDL-C水平降低，HDL-C水平升高（P < 0.05）;治療后，聯(lián)合組TC、TG、LDL-C水平低于對(duì)照組，且HDL-C水平高于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

與治療前比較，治療后兩組血清IL-6、MCP-1、SAA水平降低（P < 0.05）;治療后，聯(lián)合組血清IL-6、MCP-1、SAA水平低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后血糖水平比較

與治療前比較，治療后兩組FBG、2hPBG、HbA1c水平降低（P < 0.05）;治療后，聯(lián)合組FBG、2hPBG、HbA1c水平低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后胰島功能比較

與治療前比較，治療后兩組FINS、HOMA-β升高，HOMA-IR降低（P < 0.05）;治療后，聯(lián)合組FINS、HOMA-β高于對(duì)照組（P < 0.05），兩組HOMA-IR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組血糖達(dá)標(biāo)率和低血糖發(fā)生率比較

治療后，兩組血糖達(dá)標(biāo)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;聯(lián)合組低血糖發(fā)生率低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

T2DM是常見(jiàn)的慢性基礎(chǔ)性疾病，發(fā)病率較高，多數(shù)T2DM初發(fā)患者處于高血糖狀態(tài)（2hPBG>13.9 mmol/L）[7]。胰島β細(xì)胞功能衰竭與其分泌功能缺陷息息相關(guān)，早期表現(xiàn)為第一時(shí)相分泌缺失，隨著病情的進(jìn)展會(huì)累及第二時(shí)相分泌[8]。高血糖狀態(tài)的初發(fā)T2DM患者往往伴隨不同程度的胰島功能受損[9-10]。因此，快速降低并長(zhǎng)期控制高血糖狀態(tài)的初發(fā)T2DM患者血糖水平，對(duì)改善胰島β細(xì)胞功能方面意義重大。甘精胰島素是一種超長(zhǎng)效的重組人胰島素，可模擬胰腺生理功能，能較為理想地控制血糖[11-12]。瑞格列奈是新型的非磺酰脲類(lèi)短效口服促胰島素分泌降糖藥，能夠促進(jìn)胰島素分泌，快速降低血糖水平，效果優(yōu)于磺酰胺類(lèi)藥物[13]，且不會(huì)對(duì)正常β細(xì)胞合成胰島素的功能造成影響[14]。

本研究顯示，聯(lián)合組血糖達(dá)標(biāo)率略高于對(duì)照組，低血糖發(fā)生率低于對(duì)照組，提示甘精胰島素、瑞格列奈聯(lián)合使用可有效控制血糖水平，但與預(yù)混胰島素相比未顯示出其優(yōu)勢(shì)，有別于其他學(xué)者[15]的研究結(jié)果，可能與本研究樣本量較少或觀察時(shí)間較短有關(guān)。糖代謝異常往往伴隨著脂代謝異常[16]。治療后，兩組血脂水平降低，提示兩組藥物干預(yù)方法對(duì)血脂的調(diào)控均具有較好的效果。本研究顯示，甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈對(duì)血糖、血脂的調(diào)控效果優(yōu)于預(yù)混胰島素單劑治療效果。治療后聯(lián)合組HOMA-β高于對(duì)照組，提示聯(lián)合組能更加明顯地改善患者胰島β細(xì)胞功能。T2DM患者往往處于微炎癥狀態(tài)，進(jìn)展程度受到體內(nèi)多種炎癥因子的影響[17]。SAA是一種急性時(shí)相蛋白，并能與血漿高密度脂蛋白（HDL）結(jié)合，用以評(píng)估急性時(shí)相反應(yīng)進(jìn)程[18]。IL-6在炎癥反應(yīng)和免疫中作用明顯，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗。研究顯示，血液循環(huán)中IL-6水平與胰島β細(xì)胞受損程度呈正比[19]，降低IL-6水平可有效減輕胰島β細(xì)胞受損程度。MCP-l具有趨化單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的作用[20]。經(jīng)兩組藥物干預(yù)后，兩組血清IL-6、MCP-1、SAA均有顯著降低，其中聯(lián)合組低于對(duì)照組，提示甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈通過(guò)改善微炎癥狀態(tài)可降低胰島β細(xì)胞受損程度，促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)。

綜上所述，對(duì)于高血糖狀態(tài)的初發(fā)T2DM患者，甘精胰島素聯(lián)合瑞格列奈對(duì)血糖、血脂控制效果明顯，且能夠有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，抑制炎癥反應(yīng)，降低低血糖發(fā)生率。

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（收稿日期：2019-12-24）

[基金項(xiàng)目] 河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目（20170793）。

[作者簡(jiǎn)介] 左麗娟（1983.3-），女，碩士;研究方向：內(nèi)分泌與代謝性疾病。