肖瓊?cè)A 陳子熙 鄭欽 佘林君 馮釗

[摘要] 腫瘤是指由于各種致瘤因子的影響，局部組織細(xì)胞異常增生形成的新生物，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，甚至?xí)?dǎo)致死亡。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗腫瘤的治療方法在對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，還會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用。因此，尋找天然的抗腫瘤藥物對(duì)于腫瘤的治療十分重要。海藻具有消痰軟堅(jiān)散結(jié)、利水消腫的作用，中醫(yī)臨床上常用來(lái)治療痰凝濕聚型腫瘤。研發(fā)海藻相關(guān)制劑可以降低用藥成本，方便臨床用藥。該文從以下4個(gè)方面綜述了近年來(lái)海藻抗腫瘤的藥理作用：①抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;②抗血管生成;③免疫調(diào)節(jié)作用;④栓塞腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈。海藻抗腫瘤藥理作用的研究可以為海藻相關(guān)制劑的研發(fā)提供參考依據(jù)，促進(jìn)海藻相關(guān)制劑早日應(yīng)用于臨床，為腫瘤患者減輕病痛。

[關(guān)鍵詞] 海藻;抗腫瘤;藥理作用;臨床應(yīng)用

[中圖分類(lèi)號(hào)] R285 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-0742（2020）07（a）-0196-03

[Abstract] Tumor is a new organism formed by the abnormal proliferation of local tissue cells due to the influence of various tumorigenic factors， which seriously reduces the quality of life of patients and even leads to death. At present， modern medical anti-tumor treatments have toxic and side effects on normal cells while fighting tumor cells. Therefore， looking for natural anti-tumor drugs is very important for the treatment of tumors. Seaweed has the effect of eliminating phlegm， softening and dispersing knots， and diminishing swelling. It is commonly used in traditional Chinese medicine to treat phlegm， dampness and dampness tumors. The development of algae-related preparations can reduce the cost of medication and facilitate clinical medication. This article reviews the anti-tumor pharmacological effects of seaweed in recent years from the following four aspects： 1.inhibiting tumor cell proliferation and inducing tumor cell apoptosis; 2.anti-angiogenesis; 3.immunomodulatory effect; 4.embolizing tumor nourishing artery. The research on the antitumor pharmacological effects of seaweed can provide a reference for the development of seaweed-related preparations， promote the early application of seaweed-related preparations in clinic， and reduce the pain for tumor patients.

[Key words] Seaweed; Antitumor; Pharmacological effect; Clinical application

目前，癌癥是威脅人類(lèi)健康最嚴(yán)重的疾病，現(xiàn)在臨床上任何一種治療腫瘤的方案，都伴隨著明顯的毒副作用，其在對(duì)抗腫瘤細(xì)胞時(shí)，對(duì)機(jī)體的正常細(xì)胞也具有同樣的毒副作用，可使機(jī)體的造血器官和免疫系統(tǒng)遭到破壞，導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至?xí)媾R死亡，使許多患者無(wú)法堅(jiān)持而放棄治療。在治療過(guò)程中輔以中醫(yī)藥，有助于提高患者的免疫力，改善機(jī)體造血功能，有效地控制病情發(fā)展[1]。因此，尋找天然抗癌藥物對(duì)癌癥的治療十分重要。海藻始見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》，書(shū)中記載：“主癭瘤氣，頸下核，破散結(jié)氣癰腫，癥瘕堅(jiān)氣，腹中上下鳴，下十二水腫?！鼻宕t(yī)家鄒澍在《本經(jīng)疏證》[2]中寫(xiě)道，“海藻所主者曰癥瘕結(jié)氣，則可知非蟲(chóng)非血，無(wú)寒熱，無(wú)積聚，在腹中而不在腸胃，在經(jīng)脈而經(jīng)脈不結(jié)，是為氣而堅(jiān)者矣。”明代繆希雍[3]認(rèn)為，海藻苦能泄結(jié)，寒能除血熱，咸能軟堅(jiān)潤(rùn)下，故《神農(nóng)本草經(jīng)》曰其破結(jié)散氣，主癥瘕堅(jiān)氣，療皮間積聚，瘤氣結(jié)熱。近年來(lái)，隨著對(duì)海藻提取物研究的不斷深入，人們對(duì)其抗腫瘤的藥理作用機(jī)制有了更深的認(rèn)識(shí)。研究表明，海藻中所含的海藻多糖[4]、萜類(lèi)化合物[5]、海藻色素糖蛋白等物質(zhì)在抗腫瘤方面有著重要的作用，可用來(lái)治療肝癌、食管癌、乳腺癌、子宮頸癌、惡性淋巴瘤等腫瘤。既往有許多文獻(xiàn)分析了海藻抗腫瘤的藥理作用機(jī)制，該文對(duì)海藻抗腫瘤的藥理作用機(jī)制綜述如下。

1 ?抗腫瘤藥理作用

1.1 ?抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）是細(xì)胞合成DNA的關(guān)鍵物質(zhì)[6]，全香花[7]研究發(fā)現(xiàn)大劑量海藻色素糖蛋白可以下調(diào)PCNA表達(dá)水平，細(xì)胞核染色后顏色淺。說(shuō)明海藻色素糖蛋白可抑制腫瘤細(xì)胞PCNA的表達(dá)，阻斷腫瘤細(xì)胞DNA的合成從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。海藻中的另一種物質(zhì)—萜類(lèi)化合物可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞DNA形成，影響腫瘤分裂時(shí)微管形成等途徑抑制腫瘤的生長(zhǎng)[8]。

Bcl-2家族對(duì)細(xì)胞凋亡具有廣泛調(diào)節(jié)作用。根據(jù)其在調(diào)控細(xì)胞凋亡過(guò)程中發(fā)揮的不同作用，可分為兩類(lèi)：一類(lèi)是抗凋亡蛋白，如Bcl-2、Bcl-x、Bcl-w等;另一類(lèi)是促凋亡蛋白，包括Bax、Bik、Bcl-xs等[9]。實(shí)驗(yàn)證明[7]，大劑量應(yīng)用海藻色素糖蛋白可抑制小鼠H22肝癌細(xì)胞表達(dá)Bcl-2蛋白，促進(jìn)肝癌細(xì)胞表達(dá)Bax而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。另一項(xiàng)研究顯示[10]，羊棲菜中提取出來(lái)的硫酸多糖也可以通過(guò)調(diào)控Bcl-2和Bax的表達(dá)來(lái)達(dá)到抑制HepG2腫瘤生長(zhǎng)的目的。

1.2 ?抗血管生成

褐藻糖膠對(duì)肺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等癌癥具有一定抑制作用[11]。CXCL12/CXCR4軸可以促進(jìn)腫瘤細(xì)跑的生長(zhǎng)、繁殖和遷移。CXCL12與受體CXCR4結(jié)合后，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的黏附作用，降解腫瘤外基質(zhì)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤血管的形成[12]。Schneider等[13]的研究證明：褐藻糖膠通過(guò)結(jié)合CXCL12，干擾人類(lèi)Burkitt淋巴瘤細(xì)胞CXCL12/CXCR4軸，阻止CXCL12激活CXCR4受體，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的遷移，抑制腫瘤血管的形成。另一項(xiàng)研究顯示[14]，褐藻糖膠可以降低骨髓瘤細(xì)胞自分泌，抑制VEGF的表達(dá)，減弱骨髓瘤細(xì)胞誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成血管的能力。

肝素硫酸鹽蛋白多糖（HSPG）存在于細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)，對(duì)促進(jìn)血管生成具有重要作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)[15]，褐藻糖膠可競(jìng)爭(zhēng)性地與HSPG的受體結(jié)合，阻斷HSPG與受體結(jié)合的途徑，產(chǎn)生抗腫瘤血管的生成的作用。因此，褐藻糖膠可通過(guò)抗血管生成的作用來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)和增殖。

1.3 ?免疫調(diào)節(jié)作用

閆洪雪等[16]發(fā)現(xiàn)，褐藻糖膠可激活Th1細(xì)胞和NK細(xì)胞，這些活化的免疫細(xì)胞發(fā)揮其免疫監(jiān)視和殺傷突變的腫瘤細(xì)胞的作用，最終殺死腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療目的。Jingjing B等[17]發(fā)現(xiàn)，給予小鼠褐藻糖膠能夠上調(diào)脾臟中免疫細(xì)胞表面抗原CD40、CD80和CD86的表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-12以及腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。Song K等[18]研究發(fā)現(xiàn)，褐藻淀粉能夠誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）成熟，激活A(yù)g特異性Th1細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），在體內(nèi)殺死表達(dá)Ag的B16-OVA腫瘤細(xì)胞。文獻(xiàn)中提出，褐藻淀粉可以作為新的癌癥免疫療法的免疫刺激因子。

1.4 ?栓塞腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈

經(jīng)動(dòng)脈腫瘤栓塞術(shù)（TAE）[19]是將栓塞劑經(jīng)導(dǎo)管注入到腫瘤供血靶動(dòng)脈，使腫瘤失去血供，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)的一種方法。海藻酸鈉從海藻類(lèi)植物提取而來(lái)，通過(guò)先進(jìn)的制備技術(shù)和設(shè)備，可制備出性能優(yōu)良的海藻酸鈉微球。劉景峰等[20]對(duì)120例無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行了臨床觀察，隨機(jī)均分為觀察組和對(duì)照組，觀察組采用海藻酸鈉微球聯(lián)合碘化油進(jìn)行經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE），對(duì)照組使用明膠海綿顆粒聯(lián)合碘化油進(jìn)行TACE，結(jié)果顯示：觀察組的血ALT、AFP均低于對(duì)照組（P<0.05），且觀察組的術(shù)后12個(gè)月生存率高于對(duì)照組（P<0.05）。海藻酸鈉微球應(yīng)用于TACE，具有安全性高、遠(yuǎn)期療效好的優(yōu)點(diǎn)。

2 ?臨床應(yīng)用

中醫(yī)治療疾病的優(yōu)勢(shì)與特色在于辯證論治，根據(jù)何伶文[21]、葛青云[22]等多篇文獻(xiàn)，可將腫瘤分為以下幾種證型：氣虛、陰虛、氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒。海藻味苦、咸，性寒，歸肝、胃、腎經(jīng)，具有消痰軟堅(jiān)散結(jié)，利水消腫的功效，主治癭瘤，瘰疬，痰飲水腫等。與其他化痰除濕、軟堅(jiān)散結(jié)的中藥相配伍進(jìn)行治療，對(duì)于痰凝濕聚型腫瘤有顯著的療效。

孫長(zhǎng)勇等[23]觀察了83例復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者，隨機(jī)分為觀察組（n=43）和對(duì)照組（n=40），對(duì)照組采用GDP化療方案，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加上慈姑海藻湯。結(jié)果顯示，治療后觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)期病死率均明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明慈菇海藻湯與GDP化療治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤有良好的協(xié)同作用，可增強(qiáng)患者的免疫功能;減少?gòu)?fù)發(fā)率及病死率。劉海[24]選取了50例食管癌患者，隨機(jī)分為兩組，Ⅰ組25例患者采用FOLFOX4化療方案，Ⅱ組25例患者在Ⅰ組基礎(chǔ)上加服海藻玉壺湯和補(bǔ)中益氣湯。結(jié)果顯示，Ⅱ組的實(shí)體瘤療效、卡氏評(píng)估良好率均顯著優(yōu)于Ⅰ組（P<0.05）;Ⅱ組相對(duì)于Ⅰ組各項(xiàng)凝血功能水平顯著改善（P<0.05）。說(shuō)明對(duì)食管癌患者在采用FOLFOX4化療方案基礎(chǔ)上加用海藻玉壺湯合補(bǔ)中益氣湯能夠提高療效。韋明嬋[25]通過(guò)對(duì)含海洋中藥的抗腫瘤方劑進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)針對(duì)甲狀腺腫瘤的核心藥對(duì)為：昆布-海藻;夏枯草-海藻;牡蠣-海藻;昆布-牡蠣-海藻。針對(duì)鼻咽癌的核心藥對(duì)有：金銀花-海藻;夏枯草-海藻-昆布。針對(duì)胃癌的核心藥對(duì)有海藻-牡蠣。用藥規(guī)律主要為海藻、昆布、牡蠣與經(jīng)辨證施治選用的藥物配伍。

3 ?討論與展望

海藻提取物抗腫瘤的作用已基本得到肯定，在多種腫瘤的預(yù)防和治療上有很大的潛能，且單一海藻制劑可降低用藥成本、方便使用。其抗腫瘤作用主要通過(guò)4個(gè)方面實(shí)現(xiàn)：①抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡;②抗血管生成;③免疫調(diào)節(jié)作用;④栓塞腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈。隨著人們對(duì)海藻各種活性物質(zhì)作用機(jī)制的深入研究，海藻有望成為一種高效、安全的抗癌藥物。然而，想要讓海藻制劑從科研進(jìn)入臨床還存在許多困難。比如目前關(guān)于單一海藻制劑抗腫瘤的研究大多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其對(duì)人體的作用尚未可知;另外，相關(guān)制劑研發(fā)過(guò)程中缺乏系統(tǒng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。廣大科研工作者仍需不懈努力，解決研究過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題，使海藻相關(guān)制劑早日應(yīng)用于臨床，減輕腫瘤患者病痛，恢復(fù)健康。

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（收稿日期：2020-04-11）