雷源標(biāo) 雷瑜 歐福勇

[摘要] 目的 探討重酒石酸卡巴拉汀膠囊聯(lián)合司來吉蘭治療帕金森病的效果。 方法 選取2016年11月—2019年10月湖南省郴州市第一人民醫(yī)院收治的帕金森病患者100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組50例。對照組予以司來吉蘭治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合重酒石酸卡巴拉汀膠囊治療，兩組均治療8周。比較兩組療效，WHO生存質(zhì)量（WHOQOL-BREF）、帕金森病評分量表（UPDRS）、自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPT-AUT）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分，胰島素樣生長因子（IGF-1）、β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）水平，患側(cè)及健側(cè)的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）活性，記錄兩組治療期間不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 治療8周后，研究組的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療8周后WHOQOL-BREF、MoCA評分，Aβ1-42、IGF-1水平均較治療前升高，且研究組高于對照組;UPDRS、SCOPT-AUT評分均較治療前降低，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。治療8周后兩組患側(cè)、對照組健側(cè)DAT活性較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05），治療8周后研究組健側(cè)DAT活性與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療8周后研究組患側(cè)、健側(cè)DAT活性均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論 重酒石酸卡巴拉汀膠囊聯(lián)合司來吉蘭治療帕金森病，可迅速改善患者臨床癥狀，改善血清Aβ1-42、IGF-1水平，延緩DAT失活速度，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，療效顯著。

[關(guān)鍵詞] 重酒石酸卡巴拉汀膠囊;司來吉蘭;帕金森病;療效

[中圖分類號] R742.5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）08（b）-0062-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of Rivastigmine Hydrogen Tartrat Capsules combined with Selegiline in the treatment of Parkinson′s disease. Methods A total of 100 patients with Parkinson′s disease admitted to Chenzhou NO.1 People′s Hospital， Hu′nan Province from November 2016 to October 2019 were selected and divided into the study group and the control group by random number table method， with 50 patients in each group. The control group was treated with Selegiline， and the study group was treated with Rivastigmine Hydrogen Tartrat Capsules on the basis of the control group. Both groups were treated for 8 weeks. The curative effect， the scores of WHO quality of life （WHOQOL-BREF）， Parkinson′s disease rating scale （UPDRS） and autonomic nerve symptom scale （SCOPT-AUT）， montreal cognitive assessment scale （MoCA）， the levels of ?insulin-like growth factor （IGF-1）， β-amyloid protein 1-42 （Aβ1-42） and dopamine transporter （DAT） activity activity in the affected side and healthy side were compared between the two groups. The adverse reactions during the treatment in both groups were recorded. Results After 8 weeks of treatment， the total clinical effective rate of the study group was higher than that of the control group， with statistically significant difference （P < 0.05）. After 8 weeks of treatment， WHOQOL-BREF and MOCA scores， the levels of Aβ1-42 and IGF-1 were all higher in both groups than those before treatment， and the study group was higher than the control group; UPDRS and SCOPT-AUT scores were both lower than those before treatment， and the study group was lower than the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. After 8 weeks of treatment， the DAT activity in the affected side of both groups and the healthy side of the control group decreased compared with that before treatment， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The DAT activity in the healthy side of the study group after 8 weeks of treatment was not significantly different from that before treatment （P > 0.05）. After 8 weeks of treatment， the DAT activity of both the affected side and the healthy side of the study group was higher than that of the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Treatment of Parkinson′s disease with Rivastigmine Hydrogen Tartrat Capsules combined with Selegiline can rapidly improve the clinical symptoms of patients， improve serum Aβ1-42 and IGF-1 levels， delay the rate of DAT inactivation， and do not increase the incidence of adverse reactions， the effect is significant.

[Key words] Rivastigmine Hydrogen Tartrat Capsules; Selegiline; Parkinson′s disease; Curative effect

帕金森病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床主要表現(xiàn)為動作遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、步態(tài)障礙、抑郁等癥狀，給患者生活質(zhì)量帶來嚴(yán)重影響[1]。帕金森病的主要發(fā)病機(jī)制在于大腦黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元合成障礙，故臨床針對帕金森病的治療多以增加腦內(nèi)多巴胺含量為主[2]。司來吉蘭是治療早期帕金森病的常用藥物，可抑制多巴胺的再攝取及突觸前受體[3]。但該藥長期使用不良反應(yīng)多，患者依從性較差，單用時療效欠佳[4]。由于帕金森患者還常伴隨著認(rèn)知功能障礙癥狀，其中認(rèn)知功能障礙與膽堿能系統(tǒng)功能紊亂息息相關(guān)[5]?？ò屠橐阴Ｄ憠A酯酶抑制劑，既往常用于治療阿爾茨海默病，目前研究顯示其用于治療帕金森可獲得一定的效果[6]。鑒于此，本研究通過探討帕金森病在司來吉蘭的基礎(chǔ)上聯(lián)合重酒石酸卡巴拉汀膠囊治療后的效果，以期為臨床治療該病提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國帕金森病治療指南（第三版）》[7];②患者及其家屬知情本研究且簽署了同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因各種原因引起的繼發(fā)性帕金森病者;②伴有腦梗、冠心病等腦血管病者;③存在精神疾患，無法配合本研究治療者;④合并心肝腎等重要臟器功能障礙者;⑤進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、多系統(tǒng)萎縮等帕金森疊加綜合征;⑥對本研究用藥有過敏癥者;⑦近1個月內(nèi)服用過相關(guān)藥物者。依據(jù)以上納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2016年11月—2019年10月湖南省郴州市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的100例帕金森病患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組50例。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)進(jìn)行。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

兩組入院后行相關(guān)檢查，并指導(dǎo)患者及其家屬加深對帕金森病的認(rèn)識，給予相關(guān)心理疏導(dǎo)等常規(guī)干預(yù)。在此基礎(chǔ)上，對照組予以司來吉蘭（山東綠葉制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20161207，規(guī)格：5 mg）治療，于第1～3 天早餐后30 min口服，5 mg/次，1 次/d，若未見明顯不良反應(yīng)，則從第4天增加劑量至10 mg/次，1 次/d。研究組給予司來吉蘭聯(lián)合重酒石酸卡巴拉汀膠囊（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：20161121，規(guī)格：以C14H22N2O2計3.0 mg）治療，3 mg/次，2 次/d。兩組均治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

①記錄兩組治療8周后的臨床療效。②于治療前、治療8周后采用WHO 生存質(zhì)量（WHOQOL-BREF）[8]、帕金森病評分量表（UPDRS）[9]、自主神經(jīng)癥狀量表（SCOPT-AUT）[10]、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）[11]對患者生活質(zhì)量、病情程度、自主神經(jīng)癥狀及認(rèn)知功能進(jìn)行評價。其中WHOQOL-BREF包括心理、社會關(guān)系、生理、環(huán)境領(lǐng)域、獨立性這5項，總分100分，評分越高表明生活質(zhì)量越好。UPDRS包括精神、行為和情緒，日?；顒?，運(yùn)動功能這三大項，總分85分，評分越高表明病情越嚴(yán)重。SCOPT-AUT包括生殖系統(tǒng)功能、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道、瞳孔調(diào)節(jié)、體溫調(diào)節(jié)，總分69分，得分越高表明自主神經(jīng)癥狀越嚴(yán)重。MoCA包括命名、記憶、定向力、視空間執(zhí)行能力、語言流暢、抽象思維、注意、延遲記憶，總分30分，分?jǐn)?shù)越高提示認(rèn)知功能越好。③記錄兩組治療期間不良反應(yīng)情況。④于治療前、治療8周后采用單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描技術(shù)觀察兩組健側(cè)和患側(cè)紋狀體/枕葉比值，該比值即可代表多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）活性。⑤于治療前、治療8周后抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，3300 r/min離心12 min，離心半徑8 cm，分離血清待測。參考試劑盒[齊一生物科技（上海）有限公司，生產(chǎn)批號：20161023]說明書，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清胰島素樣生長因子（IGF-1）和β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）水平。

1.4 療效判定依據(jù)

參考改良Webster 癥狀評分進(jìn)行評價，該量表共10個條目，每個條目評分1～3分，總分30分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重。Webster 評分減分率=（治療前-治療后）/治療后×100%。Webster評分減分率>50%為顯效;Webster評分減分率20%～50%為好轉(zhuǎn);Webster評分減分率<20%為無效[12]?？傆行?（顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療8周后，研究組臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后相關(guān)量表評分比較

兩組治療前WHOQOL-BREF、UPDRS、SCOPT-AUT、MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;與治療前比較，兩組治療8周后WHOQOL-BREF、MoCA評分均升高，且研究組高于對照組，UPDRS、SCOPT-AUT評分均降低，且研究組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)比較

兩組治療前Aβ1-42、IGF-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組治療8周后Aβ1-42、IGF-1水平均升高，且研究組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后DAT活性比較

兩組治療前患側(cè)、健側(cè)DAT活性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療8周后兩組患側(cè)、對照組健側(cè)DAT活性較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05），治療8周后研究組健側(cè)DAT活性與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療8周后研究組患側(cè)、健側(cè)DAT活性均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）。見表5。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，對照組發(fā)生口干1例、失眠1例、胃腸道不適2例、食欲減退2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.00%（6/50）;研究組發(fā)生口干1例、失眠2例、胃腸道不適2例、食欲減退2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.00%（7/50）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2 = 0.088，P = 0.776）。

3 討論

帕金森病是臨床常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病。近年來，隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率呈逐年遞增趨勢[13-14]。目前臨床有關(guān)帕金森病的具體發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，多認(rèn)為是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性引起中腦-邊緣、紋狀體系統(tǒng)多巴胺水平降低，繼而引起腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿水平失衡，引起一系列臨床癥狀，加重了家庭和社會的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[15]。運(yùn)動癥狀是帕金森病患者的主要臨床癥狀，隨著對疾病研究的深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)除了運(yùn)動癥狀外，其他部位的遞質(zhì)系統(tǒng)也受到累及，導(dǎo)致了焦慮、抑郁、認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動癥狀的發(fā)生[16]。而非運(yùn)動癥狀對患者生活質(zhì)量及預(yù)后均有不同程度的影響。目前，臨床有關(guān)帕金森病的治療尚無特異性方案，多以改善腦內(nèi)多巴胺活性為主。以往研究結(jié)果顯示[17]，司來吉蘭治療帕金森病可獲得一定的治療效果。但也有研究結(jié)果表明[18]，單純的司來吉蘭治療，其癥狀改善緩慢，隨著病程的進(jìn)展和藥物劑量的增加，易降低患者耐受性。重酒石酸卡巴拉汀膠囊在改善認(rèn)知功能、生活質(zhì)量等方面效果顯著。故本研究探討上述兩種藥物聯(lián)合治療，以驗證其是否能進(jìn)一步提高治療效果。

本研究結(jié)果提示，研究組治療8周后的總有效率、UPDRS、WHOQOL-BREF、MoCA、SCOPT-AUT評分等改善效果優(yōu)于對照組，可見本研究中的聯(lián)合治療方案可迅速改善患者臨床癥狀，進(jìn)一步提高治療效果。究其原因，司來吉蘭口服后可迅速被胃腸道吸收，0.5～2.0 h即可達(dá)到血清峰值濃度。隨后通過抑制B型單胺氧化酶，阻斷多巴胺降解，彌補(bǔ)神經(jīng)元合成多巴胺不足;同時司來吉蘭還可干擾突觸對多巴胺的再攝取途徑，繼而促進(jìn)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、多巴胺的釋放，提升多巴胺神經(jīng)功能[19]。重酒石酸卡巴拉汀膠囊可通過選擇性抑制大腦皮層與海馬的乙酰膽堿酯酶，減少淀粉樣蛋白前體合成，促使患者認(rèn)知功能的改善。聯(lián)合司來吉蘭治療，發(fā)揮輔助性改善帕金森病患者非運(yùn)動癥狀的效果[19]。Aβ1-42可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性，與多巴胺能神經(jīng)元的凋亡、壞死等病理過程息息相關(guān);IGF-1可增加黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的存活率，同時還具有抑制神經(jīng)元凋亡和促進(jìn)再生的作用;DAT主要位于多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上，可發(fā)揮調(diào)控突觸間隙的多巴胺濃度的作用。本研究中兩組患者Aβ1-42、IGF-1水平均有所改善，且研究組改善效果更佳，同時，治療8周后兩組患側(cè)、對照組健側(cè)DAT活性較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05），治療8周后研究組健側(cè)DAT活性與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療8周后研究組患側(cè)、健側(cè)DAT活性均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P < 0.05）?？赡苁且驗橹鼐剖峥ò屠∧z囊作用于海馬區(qū)和大腦皮質(zhì)，有效抑制腦內(nèi)的乙酰膽堿酯酶含量，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞恢復(fù)，改善患者認(rèn)知功能，加快腦損傷恢復(fù)[20-22]。另兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），可見該聯(lián)合方案治療安全性較好。本研究屬于單中心對照研究，入選病例數(shù)量較少，且時間限制未能觀察患者遠(yuǎn)期預(yù)后，后續(xù)將進(jìn)行進(jìn)一步的深入分析報道。

綜上所述，重酒石酸卡巴拉汀膠囊聯(lián)合司來吉蘭治療帕金森病，可迅速改善患者臨床癥狀，療效顯著，同時還可改善血清Aβ1-42、IGF-1水平，延緩DAT失活速度，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

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（收稿日期：2020-03-04）