焦云濤 譚海成

肝硬化代償期5年生存率為84%，一旦進(jìn)展為失代償期，其5年生存率僅為14%～35%[1]，其中腹水是肝硬化失代償期的臨床表現(xiàn)之一，肝硬化腹水的出現(xiàn)不僅影響患者的生活質(zhì)量，同時威脅患者生命。中醫(yī)學(xué)并沒有肝硬化腹水這一病名，根據(jù)其癥狀特點及發(fā)展轉(zhuǎn)歸，可歸屬中醫(yī)學(xué)“鼓脹”病范疇，為中醫(yī)四大頑癥之一，具有進(jìn)展迅速、預(yù)后極差的特點，本研究以中醫(yī)文獻(xiàn)中診治肝硬化腹水的處方為研究對象，借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，對中醫(yī)藥治療肝硬化腹水的用藥規(guī)律進(jìn)行探討，以期對肝硬化腹水的中醫(yī)藥臨證治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索已發(fā)表的關(guān)于肝硬化腹水的中醫(yī)文獻(xiàn)。檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(1960年—2019年)、萬方數(shù)據(jù)資源庫(1984年—2019年)、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(1989年—2019年)；檢索關(guān)鍵詞：肝硬化腹水、鼓脹、臌脹、病例、醫(yī)案、驗案。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 疾病納入標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見》[2]。

1.2.2 醫(yī)案納入標(biāo)準(zhǔn)①符合肝硬化腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)；②醫(yī)案的四診及用藥信息完備；③醫(yī)案信息要求真實，療效確切。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①四診資料不完整者；②醫(yī)案中診治無效者；③重復(fù)醫(yī)案。

1.4 文獻(xiàn)篩選計算機(jī)檢索文獻(xiàn)，采用審閱論文題目、摘要及全文閱讀相結(jié)合的方式進(jìn)行篩選、判定。所有文獻(xiàn)的檢索、數(shù)據(jù)的采集、錄入、標(biāo)準(zhǔn)化過程均由雙人獨立、交叉核對。

1.5 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化本研究主要參考《中華人民共和國藥典》對中藥進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，對中藥名稱統(tǒng)一整理及規(guī)范。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法整理醫(yī)案，將處方錄入“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”，應(yīng)用軟件“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，對組方進(jìn)行分析，主要包括頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律及新方分析。該系統(tǒng)由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

2 結(jié)果

2.1 一般情況初步檢索文獻(xiàn)1486篇，經(jīng)篩選本研究共納入文獻(xiàn)240篇，醫(yī)案276例，平均年齡(50.34±10.31)歲，男性216例，女性60例 。

2.2 用藥頻次對納入處方的藥物頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計，共使用中藥種類252種，其中用藥頻數(shù)較高的中藥為白術(shù)、茯苓、黃芪、澤瀉、丹參等。見表1。

表1 頻數(shù)較高的前20味藥物表

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律應(yīng)用“組方規(guī)律”功能，依據(jù)方劑數(shù)量并結(jié)合經(jīng)驗，調(diào)整支持度個數(shù)55(支持度>20%)、置信度為0.8。藥物組合頻次由高到低排序，頻次較高的有“白術(shù)，茯苓”“黃芪、白術(shù)” “茯苓、澤瀉”“白術(shù)、澤瀉”等。中藥之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，并用網(wǎng)絡(luò)圖表示。其中居于網(wǎng)絡(luò)圖核心的白術(shù)、赤芍、茯苓、白芍、澤瀉、黨參、茵陳、黃芪、豬苓、鱉甲、車前子等為治療肝硬化腹水的常用藥物。見表2、表3、圖1。

表2 處方中支持度>20%條件下藥物組合頻次表

表3 處方中藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.8)

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律

2.4.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度依據(jù)方劑數(shù)量并結(jié)合經(jīng)驗，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為10，進(jìn)行聚類分析，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.012以上的藥對列表。見表4。

表4 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.4.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，推演出3～4味藥核心組合。見表5。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的治療肝硬化腹水的藥物核心組合

2.4.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方在用藥核心組合提取的基礎(chǔ)上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到新處方。見表6。

表6 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方

3 討論

3.1 肝硬化腹水用藥頻數(shù)分析中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會在《肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識意見》指出[2]肝硬化腹水的病位在肝脾腎，肝失疏泄、脾失健運、腎失氣化為其關(guān)鍵病機(jī)，氣滯、血瘀、水停為其基本病理因素，本研究通過對中藥頻數(shù)的統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)行分析，肝硬化腹水處方用藥多以益氣健脾補(bǔ)腎、理氣活血、清熱利濕、淡滲利水、軟堅散結(jié)藥物為主，這與《共識意見》指出的該病機(jī)特點相符，因此對于肝硬化腹水的的辨證不外虛實兩端，攻補(bǔ)兼施為其治則，臨床中應(yīng)根據(jù)氣滯、血瘀、水停、正虛的不同側(cè)重，在疏肝理氣、活血化瘀、利尿逐飲、扶正固本中化裁。近代醫(yī)家對于肝硬化腹水的認(rèn)識大致相同，但各有側(cè)重，劉渡舟[3]認(rèn)為肝硬化腹水虛證者以虛寒者居多，脾為病變中心。王啟超[4]認(rèn)為肝硬化腹水的病機(jī)關(guān)鍵是肝脾腎受損，血瘀阻絡(luò)，治法為活血化瘀、疏肝通絡(luò)，腹水當(dāng)辨肝水、脾水、腎水之不同。凌昌全[5]對于肝硬化腹水者提出從毒論治，解毒防癌以利水。周爾忠[6]認(rèn)為肝硬化腹水者，脾腎虧虛為其根本，尤其注重陽虛，治療上以溫補(bǔ)脾腎為本，固本培元。尹常健[7]觀察到肝硬化腹水濕熱膠滯者，具有“濕聚熱伏”的病理特點，提出利濕為主，濕去則伏熱自除。

3.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的肝硬化腹水組方規(guī)律分析關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)圖很直觀的顯示，居于中央的藥物分別是白術(shù)、赤芍、茯苓、白芍、澤瀉、黨參、茵陳、黃芪、豬苓、鱉甲、車前子、甘草、大腹皮、丹參，方中白術(shù)、茯苓、黨參、黃芪益氣健脾，澤瀉、茵陳、車前子、豬苓化濕利水，丹參、白芍、赤芍活血利水，鱉甲軟堅散結(jié)，大腹皮利水消脹，甘草調(diào)和諸藥，提示補(bǔ)虛、行氣、利水、化瘀是本病選藥組方的基本依據(jù)。白術(shù)出自《神農(nóng)本草經(jīng)》，味甘苦，性溫，歸脾、胃經(jīng)，具有益氣健脾，燥濕利水之功效。顧丕榮強(qiáng)調(diào)[8]鼓脹的病機(jī)關(guān)鍵是脾虛不能制水，至虛有盛候，不主張濫用攻劫之劑，謹(jǐn)遵《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“塞因塞用”之法，重用白術(shù)補(bǔ)中寓利，以補(bǔ)開塞。藥理研究表明[9]：大劑量白術(shù)通過調(diào)節(jié)腹膜水液吸收而起到利水作用。黃芪亦出自《神農(nóng)本草經(jīng)》，味甘性微溫，歸脾、肺經(jīng)，功效為補(bǔ)氣健脾，利水消腫，益氣固表，可行皮里膜外之水濕，健脾可固本，利水可治標(biāo)，切中肝硬化腹水之病機(jī)，同時藥理研究表明[10, 11]：黃芪具有調(diào)節(jié)免疫功能、保肝、抗纖維化、抗病毒等作用。

3.3 基于熵聚類算法的肝硬化腹水組方規(guī)律分析藥對是組方用藥的最小單元，基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析顯示17個常用的藥對，其中以鱉甲分別與半枝蓮、大腹皮、當(dāng)歸、生地黃、厚樸、桂枝組成藥對，鱉甲味咸，長于軟堅散結(jié)，可與活血化瘀、疏肝理氣之品配伍，如當(dāng)歸、厚樸、大腹皮、桂枝，治療癥瘕積聚；鱉甲與生地黃相須為用，可滋補(bǔ)肝腎；鱉甲與半枝蓮配伍可用于鼓脹陰虛兼有濕熱毒邪者?！督饏T要略》中指出“血不利則為水”，澤蘭既能活血化瘀，又可利水消腫，桂枝溫陽通絡(luò)，二者配伍，對于水瘀互阻之水腫尤為適宜。本研究基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的方式推演出20種藥物核心組合，同時得出了10個新處方。

其中新處方5由黨參、楮實子、黃芪、白術(shù)組成，白術(shù)、黨參、黃芪補(bǔ)中益氣，楮實子補(bǔ)腎清肝，其中白術(shù)、黃芪、楮實子兼可利水消腫，以達(dá)扶正祛邪之效；新處方7由黃芩、半夏、郁金、黃連、蒲公英組成，方中黃芩、黃連、半夏燥濕化痰，蒲公英清熱解毒，郁金行氣活血，適用于肝硬化腹水濕熱內(nèi)蘊(yùn)，氣滯血瘀者；處方8由生地黃、沙參、枸杞子、附子、桂枝組成，方中生地黃、枸杞子補(bǔ)益肝腎之陰，沙參滋補(bǔ)肺胃津液，附子、桂枝辛熱，助命門溫陽化氣，該方陰中求陽，以達(dá)陰陽并補(bǔ)之功，適用于肝硬化后期陰陽俱虛者；新處方9由豬苓、當(dāng)歸、澤瀉、桃仁、茯苓組成，方中豬苓、茯苓、澤瀉利水消腫，桃仁、當(dāng)歸活血化瘀，對于肝硬化腹水水停、血瘀者尤為適用。這4首處方值得臨床借鑒。

4 結(jié)論

數(shù)據(jù)挖掘作為一門交叉的學(xué)科，在中醫(yī)各領(lǐng)域得到應(yīng)用，本研究運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對肝硬化腹水的中醫(yī)用藥規(guī)律進(jìn)行了探討，攻補(bǔ)兼施為其治則，疏肝理氣、活血化瘀、利尿逐飲、扶正固本為其基本治法，經(jīng)復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方式可推演出藥物核心組合和新處方，這些處方藥味少，組方精煉，便于掌握及臨床應(yīng)用，但是數(shù)據(jù)挖掘只是一種統(tǒng)計方法，有一定的局限性，對于統(tǒng)計結(jié)果需以中醫(yī)理論進(jìn)行分析判別，并用實驗或臨床實踐加以驗證。