馬建婷　傅云雀　楊春林　蘇雪鋒

[摘要] 目的 探討女性惡性腹膜間皮瘤（Malignant peritonealmesothelioma，MPM）的預(yù)后影響因素。 方法 收集2012年1月～2017年12月在本地區(qū)診治的52例女性MPM患者的臨床資料，進(jìn)行回顧分析，采用Kaplan-Meier生存曲線、Log-rank法和Cox回歸模型進(jìn)行單因素和多因素生存分析。 結(jié)果 單因素分析顯示：上皮型、肉瘤型中位生存期（median survival time，MST）分別為12個(gè)月、5個(gè)月，12個(gè)月的累積生存率分別為45.7%、0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）;增殖細(xì)胞相關(guān)核抗原Ki67≤10% 患者M(jìn)ST長(zhǎng)于Ki67>10%患者（15個(gè)月vs. 11個(gè)月），12個(gè)月的累積生存率分別為60.0%、28.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.036）;腎母細(xì)胞瘤蛋白-1（Wilms tumor1，WT-1）陽(yáng)性、陰性者M(jìn)ST分別為12個(gè)月、6個(gè)月，12個(gè)月的累積生存率分別為42.9%、0%;差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.089）;腹膜活檢（或附件切除）+紫杉醇+鉑類灌注、腹膜活檢（或附件切除）+培美曲塞+鉑類灌注、減瘤+紫杉醇+鉑類灌注、減瘤+培美曲塞+鉑類灌注不同療法MST分別為6個(gè)月、11個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月，12個(gè)月累積生存率分別為0%、35.7%、45.5%、73.3%，以減瘤+培美曲塞+鉑類生存時(shí)間最長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。多因素分析中年齡、Ki67與生存時(shí)間無(wú)關(guān)（P>0.05），病理類型、TNM分期、治療方案是MPM的預(yù)后獨(dú)立影響因素（P<0.05）。結(jié)論 MPM患者的預(yù)后與其病理亞型、臨床期別、減瘤手術(shù)、后續(xù)化療使用培美曲塞相關(guān)，徹底的減瘤手術(shù)及術(shù)后培美曲塞的治療對(duì)延長(zhǎng)生存期有重要意義。

[關(guān)鍵詞] 女性惡性腹膜間皮瘤;預(yù)后;病理亞型;減瘤手術(shù);培美曲塞

[中圖分類號(hào)] R735.5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）23-0075-05

An analysis of the prognostic factors in 52 cases of female malignant peritoneal mesothelioma

MA Jianting ? FU Yunque ? YANG Chunlin ? SU Xuefeng

Department of Obstetrics and Gynecology， the People's Hospital of Yuyao City in Zhejiang Province， Yuyao ? 315400， China

[Abstract] Objective To explore the prognostic factors of female malignant peritoneal mesothelioma （MPM）. Methods The clinical data of 52 cases of female MPM diagnosed and treated in this area from January 2012 to December 2017 were collected and retrospectively analyzed. Kaplan-Meier survival curve， log-rank method and Cox regression model were used to carry out single-factor and multi-factor survival analysis. Results Single-factor analysis showed that the median survival time（MST） of epithelial type and sarcoma type was 12 months and 5 months respectively， and the cumulative survival rates of 12 months were 45.7% and 0% respectively， with statistically significant differences（P=0.005）. The MST of the patients with proliferating cell-associated nuclear antigen Ki67≤10% was longer than that of the patients with Ki67>10%（15 months vs. 11 months）， and the cumulative survival rates of 12 months were 60.0% and 28.1% respectively， with statistically significant differences （P=0.036）. The MST of those with positive expression of Wilms tumor protein （WT-1） was 12 months， while that of those with negative expression was 6 months， and the cumulative survival rates of 12 months were 42.9% and 0% respectively， with no statistically significant difference（P=0.089）. The MST of the therapies of peritoneal biopsy or adnexal resection+paclitaxel+platinum perfusion， peritoneal biopsy （or adnexal resection）+pemetrexed+platinum perfusion， cytoreduction+paclitaxel+platinum perfusion， cytoreduction+pemetrexed+platinum perfusion was 6 months， 11 months， 12 months and 24 months respectively， and the cumulative survival rates of 12 months were 0%， 35.7%， 45.5% and 73.3% respectively， withthe survival time of cytoreduction+pemetrexed+platinum perfusion being the longest， and the differences were statistically significant（P=0.000）. In the multi-factor analysis， age and Ki67 were not related to survival time（P>0.05）， and pathological type， TNM stage and treatment plan were independent prognostic factors of MPM（P<0.05）. Conclusion The prognosis of the patients with MPM is related to their pathological subtypes， clinical stages， cytoreductive surgery， and the use of pemetrexed for subsequent chemotherapy. Thorough cytoreductive surgery and postoperative pemetrexed therapy are of great significance for prolonging the survival time.

[Key words] Female malignant peritoneal mesothelioma; Prognostic; Pathological subtype; Cytoreductive surgery; Pemetrexed

惡性腹膜間皮瘤是原發(fā)于漿膜腔上皮或間皮組織的高度惡性腫瘤，世界衛(wèi)生組織將疾病分型為上皮型、肉瘤型、混合型[1，2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示人群年發(fā)病率為（1～2）/100萬(wàn)[3]，余姚地區(qū)的女性發(fā)病率約為5.7/100萬(wàn)[4]。MPM臨床無(wú)特異性癥狀、體征，發(fā)病時(shí)已是晚期，預(yù)后極差，其生存期多小于一年，且目前尚無(wú)統(tǒng)一的診療指南。延長(zhǎng)患者生存期、尋找預(yù)后影響因素是困擾學(xué)者的難題，本研究收集2012年1月～2017年12月在我院診治的52例女性MPM患者的臨床資料，回顧分析組織病理、治療方式，旨在探討預(yù)后影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2017年12月在我院診治的52例女性惡性腹膜間皮瘤患者的臨床資料，均有病理診斷確診，診斷符合2012年美國(guó)《間皮瘤病理學(xué)診斷指南》[5]，其中上皮型46例，肉瘤型6例;最小年齡42歲，最大年齡81歲，平均（60.63±10.32）歲;44例既往有不同年限（1～12年）的石棉接觸史，8例無(wú)石棉接觸史。

1.2 方法

1.2.1 PCI評(píng)分 ?52例MPM患者均經(jīng)腹腔鏡檢查或剖腹探查取病變組織確診病理亞型，并根據(jù)1996年Jacquet等[6]提出腹膜癌癥指數(shù)（Peritonal cancer index，PCI）評(píng)分，對(duì)術(shù)中腫瘤負(fù)荷進(jìn)行評(píng)估，將腹部劃分為13個(gè)區(qū)域，每個(gè)區(qū)域評(píng)分如下：0分，無(wú)肉眼可見腫瘤;1分，腫瘤直徑≤0.5 cm;2分，腫瘤直徑在0.5～5.0 cm;3分，腫瘤直徑>5.0 cm或腫瘤融合。上述評(píng)分總和即為PCI，最高可達(dá)39分。根據(jù)PCI評(píng)分，基于多中心MPM臨床結(jié)果分析構(gòu)建的TNM分期系統(tǒng)[7]進(jìn)行分期。

1.2.2 術(shù)后標(biāo)本 ?經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切片。免疫組織采用SP法檢測(cè)（來(lái)自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司），由兩位高年資醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片，進(jìn)行免疫染色檢查WT-1細(xì)胞核染色定性，每張切片隨機(jī)取3個(gè)高倍視野，以陽(yáng)性細(xì)胞比例的平均值定義為該腫瘤的陽(yáng)性細(xì)胞百分比。陽(yáng)性染色細(xì)胞百分比<5%則為陰性，5%～25%則為“+”，26%～50%則為++，>50%則為“+++”;將Ki67≤10%為低指數(shù)，>10%為高指數(shù)。

1.2.3 治療方案 ?整理52例MPM患者治療方案如下：腹膜活檢（或附件切除）聯(lián)合紫杉醇+鉑類灌注12例，腹膜活檢（或附件切除）聯(lián)合培美曲塞+鉑類14例，減瘤術(shù)聯(lián)合紫杉醇+鉑類灌注11例，減瘤術(shù)聯(lián)合培美曲塞+鉑類15例。減瘤手術(shù)范圍為全子宮+雙附件+大網(wǎng)膜+小網(wǎng)膜+前后盆腔腹膜切除+小腸系膜腫瘤切除，殘余肉眼腫瘤為<0.5～1 cm，采用Sugarbaker細(xì)胞減滅程度（Completeness of cytoreduction，CCR）評(píng)分[7]法評(píng)估術(shù)中CCR。以上化療周期均為21 d，療程3～9個(gè)，不足6個(gè)療程的不納入本研究?；熕幬飫┝浚鹤仙即?75 mg/m2;鉑類：順鉑80 mg/m2，或卡鉑曲線下面積=5;培美曲塞：500/m2。四組治療方案TNM分期無(wú)顯著性差異（χ2=1.926，P=0.588）。

1.2.4 術(shù)后隨訪時(shí)間 ?自確診開始至2019年12月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）表示，生存分析采用Kaplan-Meier法，并應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)MPM患者預(yù)后進(jìn)行單因素分析，利用Cox預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 女性惡性間皮瘤患者總生存分析

隨訪至2019年12月31日，52例患者中位生存期（Median survival time，MST）為12.0個(gè)月（95%CI：9.7～14.3），50例患者（96.2%）死亡，2例患者（3.8%）帶瘤生存，無(wú)失訪病例。

2.2 MPM患者預(yù)后因素的單因素分析

MPM患者病理類型、Ki67、WT-1以及治療方案與預(yù)后的單因素分析結(jié)果，見表1。

2.2.1 病理類型與患者生存的關(guān)系 ?經(jīng)病理確診，根據(jù)WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，上皮型MPM 46例，肉瘤型6例，上皮型MST為12個(gè)月，12個(gè)月的累積生存率45.7%;肉瘤型MST為5個(gè)月，12個(gè)月的累積生存率0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005），見圖1。

2.2.2 Ki67的表達(dá)水平與患者生存的關(guān)系 ?標(biāo)本病理確診，組織免疫組化染色檢查，雙盲閱片，Ki67表達(dá)以10%為界，Ki67≤10%、Ki67>10%患者M(jìn)ST分別為15個(gè)月、11個(gè)月，12個(gè)月的累積生存率分別為60.0%、28.1%;Ki67≤10%患者M(jìn)ST更長(zhǎng)，12個(gè)月累積生存率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.374，P=0.036），見圖2。

2.2.3 WT-1與患者的生存關(guān)系 ?WT-1陽(yáng)性者、陰性者M(jìn)ST分別為12個(gè)月、6個(gè)月，12個(gè)月的累積生存率分別為42.9%、0%;WT-1陽(yáng)性者M(jìn)ST更長(zhǎng)，12個(gè)月累積生存率更高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.885，P=0.089），見圖3。

2.2.4 不同治療方案與患者的生存關(guān)系 ?腹膜活檢（或附件切除）+紫杉醇+鉑類灌注、腹膜活檢（或附件切除）+培美曲塞+鉑類灌注、減瘤+紫杉醇+鉑類灌注、減瘤+培美曲塞+鉑類灌注療法MST分別為6個(gè)月、11個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月，12個(gè)月累積生存率分別為0%、35.7%、45.5%、73.3%，四組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=30.000，P=0.000），見圖4。以減瘤+培美曲塞+鉑類生存時(shí)間最長(zhǎng)。腹膜活檢（或附件切除）+培美曲塞+鉑類與減瘤+紫杉醇+鉑類灌注方案比較，減瘤+紫杉醇+鉑類灌注MST及12個(gè)月累積生存率更長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.09，P=0.765）。

2.3 MPM患者預(yù)后的多因素分析

以年齡、TNM分期、Ki67、病理類型、治療方案為自變量，生存時(shí)間為因變量，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例函數(shù)模型進(jìn)行多因素分析MPM預(yù)后的影響因素。由表2得出，年齡、Ki67與生存時(shí)間無(wú)關(guān)（P>0.05），病理類型、TNM分期、治療方案是MPM預(yù)后的關(guān)鍵影響因素。病理類型：以上皮型為參照標(biāo)準(zhǔn)，肉瘤型死亡風(fēng)險(xiǎn)是上皮型7.123倍（P=0.000）;TNM分期：根據(jù)PCI評(píng)分，52例患者中，T3期36例，T4期16例，以T3期為參照標(biāo)準(zhǔn)，T4期死亡風(fēng)險(xiǎn)是T3期1.965倍（P=0.048）;治療方案：以減瘤+培美曲塞+鉑類為參照標(biāo)準(zhǔn)，腹膜活檢（或附件切除）+紫杉醇+鉑類、腹膜活檢（或附件切除）+培美曲塞+鉑類、減瘤+紫杉醇+鉑類的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是減瘤+培美曲塞+鉑類患者的17.468倍（P=0.000）、4.968倍（P=0.000）、4.113倍（P=0.005），以減瘤+培美曲塞+鉑類方案最佳，可明顯延長(zhǎng)患者生存期。

3 討論

MPM是起源于間皮的高致死性罕見腫瘤，發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，很可能與接觸石棉相關(guān)[8]，或特殊的生活環(huán)境（被石棉污染的）和遺傳易感因素、毛沸石、SV-40病毒接觸相關(guān)[9，10]，總體發(fā)病率男性高于女性，男性接觸石棉發(fā)病率為29%～58%，女性為2%～23%[11]。文獻(xiàn)報(bào)道人群年發(fā)病率為（1～2）/100萬(wàn)[3]，而在本地區(qū)的女性發(fā)病率約為5.7/100萬(wàn)[4]，因在二十世紀(jì)70～80年代本地區(qū)生產(chǎn)石棉的手工作坊較多，女性為主要從業(yè)者，故本地區(qū)女性發(fā)病率高于男性。52例中有84.6%的患者有1～12年的石棉接觸史，平均年齡（60.63±10.32）歲，Cox回歸分析提示年齡不影響預(yù)后。

MPM缺乏特異性癥狀及體征，早期診斷困難，發(fā)病隱匿，預(yù)后極差，極大部分患者發(fā)病時(shí)已失去手術(shù)時(shí)機(jī)，大樣本臨床分析也較少，不同的治療中心治療方法不盡相同，報(bào)道的中位生存期也不同;本研究中位總生存期12個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[12]。根據(jù)免疫組化確診，上皮型46型，肉瘤型6例，以上皮型多見，肉瘤型中位生存期5個(gè)月，因樣本量少，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上雖然偏倚很大，但在一定程度上也說(shuō)明上皮型的預(yù)后好于肉瘤型，多因素分析提示肉瘤型死亡風(fēng)險(xiǎn)是上皮型7.123倍（P=0.000）。

Cox回歸模型分析顯示，TNM分期、治療方案是預(yù)后的獨(dú)立影響因素。采用PCI評(píng)分系統(tǒng)對(duì)腹腔內(nèi)腫瘤組織的大小、累及的范圍進(jìn)行評(píng)分，能較好地反映腫瘤的發(fā)展程度，梁育飛等[13]研究認(rèn)為Ⅰ～Ⅱ期患者預(yù)后明顯好于Ⅲ～Ⅳ期;本研究52例患者PCI評(píng)分21～39分，均為T3～T4期，T4期死亡風(fēng)險(xiǎn)是T3期1.965倍（P=0.048），對(duì)晚期MPM目前無(wú)統(tǒng)一治療指南，治療方式有腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)、姑息減瘤、腹腔熱灌注、全身化療等，回顧分析4種不同治療方式，腹膜活檢（或附件切除）+紫杉醇+鉑類灌注、腹膜活檢（或附件切除）+培美曲塞+鉑類灌注、減瘤+紫杉醇+鉑類灌注、減瘤+培美曲塞+鉑類灌注療法MST分別為6個(gè)月、11個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月，12個(gè)月累積生存率分別為0%、35.7%、45.5%、73.3%，以減瘤+培美曲塞+鉑類生存時(shí)間最長(zhǎng)，療效最佳，與其他3種治療方式比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=30.000，P=0.000），提示徹底的腫瘤細(xì)胞減滅是治療惡性腹膜間皮瘤的基礎(chǔ)，與總生存期（Overall survival，OS）密切相關(guān);但減瘤術(shù)后因化療方案不同而OS不同，Cox分析提示減瘤+紫杉醇+鉑類死亡風(fēng)險(xiǎn)是減瘤+培美曲塞+鉑類的4.113倍，不同的化療藥物影響OS，后續(xù)化學(xué)藥物的選擇是影響生存時(shí)間的另一因素，培美曲塞的使用延長(zhǎng)了生存時(shí)間。本研究結(jié)果與一項(xiàng)多中心研究[14]報(bào)道腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合培美曲塞熱灌注化療患者中位OS為34～92個(gè)月，5年生存率高達(dá)59%有一定差距，因T3～T4期患者，手術(shù)切除至R0有一定難度，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后CCR評(píng)分1～2分為因素之一，但徹底的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并發(fā)癥較高，為27%～56%[15]，如腹腔膿腫、吻合口瘺、嚴(yán)重的低蛋白血癥、肺部感染等，本研究無(wú)一例嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生;另一方面可能是未使用國(guó)際推薦的熱灌注化療。故最佳的治療方法在嚴(yán)格掌控手術(shù)適應(yīng)證的同時(shí)，減少并發(fā)癥的發(fā)生，徹底清除病灶輔以后續(xù)培美曲塞+鉑類的治療，盡可能延長(zhǎng)MST。

Ki67抗原是目前較為肯定的反映細(xì)胞增殖活性的指標(biāo)之一，在細(xì)胞周期的所有活動(dòng)期（G1、G2、S）可檢出，只在靜止期不表達(dá)，在多種惡性腫瘤如乳腺癌、胃癌、肺癌等可作為預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)。在MPM中報(bào)道不一，Pillai K等[16]收集的42例MPM患者資料，發(fā)現(xiàn)Ki67低指數(shù)多見于女性，多因素和單因素分析與預(yù)后呈正相關(guān);Deraco M等[17]分析81例Ki67增殖指數(shù)，多因素預(yù)后分析顯示>5%為最強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)因子;梁育飛等[18]對(duì)44例MPM分析認(rèn)為Ki67≥20%是獨(dú)立預(yù)后因素;李寧寧等[19]分析25例MPM認(rèn)為Ki67<20%患者組OS較 Ki67≥20% 患者有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;本研究Ki67表達(dá)以10%為界，Kaplan-Meier生存曲線顯示，Ki67≤10%患者M(jìn)ST 15個(gè)月，12個(gè)月的累積生存率60.0%;Ki67>10%MST 11個(gè)月，12個(gè)月的累積生存率28.1%;Ki67≤10%患者中位生存時(shí)間更長(zhǎng)，12個(gè)月累積生存率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.374，P=0.036）。在多因素分析中不是生存期延長(zhǎng)的獨(dú)立影響因素，可能與本研究中病例數(shù)有限相關(guān)，有待于積累更多的病例進(jìn)一步分析。

WT-1核蛋白由WT1基因編碼，其作用依賴人體抑癌基因p53。WT-1作為活化蛋白，是MPM的生物標(biāo)志物。Scattone A等[20]發(fā)現(xiàn)，WT-1低表達(dá)的惡性腹膜間皮瘤預(yù)后較差，可作為預(yù)測(cè)因子。而李寧寧等[19]分析25例MPM患者，其中有10例患者進(jìn)行WT-1檢測(cè)，陽(yáng)性率92%，與陰性患者結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究為回顧性分析，目前尚無(wú)敏感性和特異性均較好的單一指標(biāo)，免疫組織化學(xué)染色指標(biāo)的選擇不完全相同，故52例患者僅18例檢測(cè)WT-1，由表1可知14例陽(yáng)性，陽(yáng)性率77.8%，單因素分析得出陽(yáng)性患者生存期長(zhǎng)于陰性患者（12個(gè)月 vs. 6個(gè)月），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.885，P=0.089），考慮與樣本量較小有關(guān)。