劉靖薇 江文文 鄧麗君 楊京華 林曉紅

【關(guān)鍵詞】慢性活動(dòng)性EB 病毒感染;兒童;牛痘樣水皰;特征

多數(shù)無免疫功能缺陷的個(gè)體感染EB病毒（EBV）后表現(xiàn)為慢性活動(dòng)性EBV感染（CAEBV），其病理表現(xiàn)為EBV持續(xù)感染不同類型細(xì)胞引起淋巴組織增殖性疾?。‥BV+LPD），T淋巴細(xì)胞型和自然殺傷細(xì)胞（NK）型常見于亞洲、中美洲及南美洲，而B淋巴細(xì)胞型常見于白種人[1-2]。CAEBV臨床罕見，在沒有接受干細(xì)胞移植治療（HCT）的情況下，患者被確診后一般在10到15年內(nèi)死亡，并且有可能進(jìn)展為噬血細(xì)胞綜合征、淋巴瘤等，因此早期診斷有助于把握治療時(shí)機(jī)，提高生存率，降低惡性轉(zhuǎn)化率。CAEBV臨床癥狀無特異性，表現(xiàn)形式多種多樣，伴皮膚損害的CAEBV在兒童少見[3]。牛痘樣水皰（HV）為CAEBV的典型臨床特征，但在臨床上易被忽視。現(xiàn)報(bào)道我院收治的1例伴HV的CAEBV患兒，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

對象與方法

一、一例伴HV的CAEBV患兒的臨床資料收集

筆者于2019年4月1日收治1例CAEBV患兒，收集并分析其病史、各項(xiàng)檢查、治療及轉(zhuǎn)歸等資料。

二、文獻(xiàn)檢索

以“兒童”“慢性活動(dòng)性EB病毒感染”和“牛痘樣水皰”（包括中英文）為關(guān)鍵詞對PubMed和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）中截至2020年4月收錄的論文進(jìn)行檢索，收集并分析伴HV的CAEBV患兒的資料。

結(jié)果

一、一例伴HV的CAEBV患兒的病歷資料

1. 主訴與病史

患兒女，8歲，因發(fā)熱、咽痛7d于2019年4月1日至廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院）就診?；純喝朐簳r(shí)以反復(fù)發(fā)熱、發(fā)熱時(shí)淋巴結(jié)腫大、全身散在水皰為主要癥狀?；純簽榈?胎，足月順產(chǎn)，出生時(shí)無產(chǎn)傷及窒息史，出生后人工喂養(yǎng)，適時(shí)添加輔食，生長發(fā)育正常。無蚊蟲叮咬過敏史。患兒母親有地中海貧血病史，否認(rèn)有其他家族遺傳病、傳染病及類似病史。2017年3月患兒曾因面神經(jīng)麻痹住院，予鼠神經(jīng)生長因子等治療1月余，痊愈后出院;2017年12月曾患猩紅熱住院，接受抗感染治療，痊愈后出院，其后家屬自覺患兒免疫力明顯下降，反復(fù)出現(xiàn)呼吸道感染;2018年7月再次因面神經(jīng)麻痹而住院治療1月余，痊愈后出院。2018年至2019年間患兒反復(fù)發(fā)熱，在外院就診，考慮為化膿性扁桃體炎予抗生素治療后發(fā)熱可退，但有反復(fù)，初起發(fā)熱時(shí)間間隔1～2個(gè)月，近半年來發(fā)熱更頻密，約半個(gè)月1次，體溫波動(dòng)于38～41℃，發(fā)熱時(shí)頸部淋巴結(jié)腫大，熱退后淋巴結(jié)縮小。2019年2月出現(xiàn)全身散在水皰，部分呈牛痘樣，對日光照射及蚊蟲叮咬敏感，在外院行免疫相關(guān)檢查及心臟彩色多普勒超聲檢查（彩超）等，結(jié)果均無明顯異常。2019年3月23日，患兒開始出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱及咽痛，熱峰40℃，遂于2019年3月28日至我科門診就診，檢測血常規(guī)血紅蛋白113g/L，紅細(xì)胞4.5×1012/L，白細(xì)胞6.04×109/L，中性粒細(xì)胞0.36，淋巴細(xì)胞0.53，血小板194×109/L;ESR11mm/h，超敏CRP16.75mg/L。門診醫(yī)師診斷為“急性化膿性扁桃體炎”，予患兒口服阿莫西林克拉維酸鉀片、施保利通等，其發(fā)熱可退但仍反復(fù)，遂收入院治療。

2. 體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

體格檢查：神志清晰，精神稍倦，營養(yǎng)中等，發(fā)育基本正常。頸部、手掌、下肢可見散在水皰，部分結(jié)痂，無皮下出血點(diǎn)，見圖1。左頜下可觸及一枚腫大淋巴結(jié)，大小約0.9cm×0.8cm，頸部雙側(cè)、腋窩及腹股溝區(qū)可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，最大約1.0cm×0.8cm，質(zhì)軟，無壓痛，表面光滑，活動(dòng)度可。咽充血（+），雙側(cè)扁桃體Ⅰ°腫大，左側(cè)扁桃體可見白色分泌物附著。心肺無異常。全腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝、脾未觸及腫大，肝區(qū)無叩痛，腸鳴音正常。

2019年4月2日至4月6日的實(shí)驗(yàn)室檢查如下，血常規(guī)血紅蛋白125g/L，紅細(xì)胞4.6×1012/L，白細(xì)胞8.05×109/L，中性粒細(xì)胞0.50，淋巴細(xì)胞0.46，血小板229×109/L。超敏CRP32.73mg/L?？规溓蚓苎?39IU/ml。IgA13.69g/L，總補(bǔ)體溶血活性（CH50）47U/ml，淋巴細(xì)胞亞群CD3+34.50%、CD3+CD4+19.51%、CD3+CD8+12.67%，CD3-CD16+CD56+50.66%。外周血細(xì)胞形態(tài)中性桿狀核6%，中性分葉核35%，淋巴細(xì)胞49%，單核細(xì)胞5%，嗜酸性粒細(xì)胞5%。EBV抗體中EB-VCA-IgM（-），EB-VCA-IgG（+）、EB-EA-IgM（-），EB-NA-IgG（+）。外周血EBV核酸檢驗(yàn)（EBV-DNA）（+，3.45×107copies/ml）。甲型流感病毒抗原（+）。

2019年4月2日至4月6日的輔助檢查如下，腹部彩超：①脾稍大，副脾;②肝臟、膽囊、胰腺未見明顯異常聲像。正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）：①全身多處（左側(cè)腮腺淺葉區(qū)，雙側(cè)頸部間隙Ⅱ區(qū)，左側(cè)頸部間隙Ⅴ區(qū)，雙側(cè)腋窩，雙側(cè)腹股溝區(qū)）多個(gè)輕度增大淋巴結(jié)，代謝不同程度增高，考慮淋巴增生性疾病;②右側(cè)跟骨處溶骨性低密度灶，代謝僅略增高，考慮良性改變：右側(cè)恥骨下支骨質(zhì)改變，需注意骨折可能;③雙側(cè)下肢遠(yuǎn)端、左足皮膚多發(fā)小結(jié)節(jié)樣輕度高代謝灶，件局部皮膚輕度增厚，皮下脂肪間隙模糊;④鼻咽頂后壁軟組織增厚且代謝增高，考慮腺樣體增生（炎性改變）;⑤前上縱隔軟組織灶，代謝輕度增高，考慮胸腺反應(yīng)性增生或生理性攝取改變;⑥其余部位未見明顯異常高代謝病灶。皮膚病理活組織檢查（活檢）：①送檢皮膚（右小腿皮膚組織）未見角化過度或角化不全，棘層未見增厚，輕度海綿水腫，基底細(xì)胞色素增加，真皮全層血管叢、汗腺周圍較多淋巴細(xì)胞浸潤，皮膚病理改變考慮與EBV感染相關(guān);②分子病理結(jié)果為EBER（+）;③免疫組織化學(xué)檢查（免疫組化）結(jié)果為CD3（大部分+），CD20（個(gè)別散在+），CD4（部分弱+），CD8（部分+），Ki-67（15%+），病理圖見圖2A～F。

淋巴結(jié)病理活檢結(jié)果（頸部淋巴結(jié)2枚）：①符合EBV陽性的淋巴組織增生性病變;②分子病理結(jié)果，EBER（顆粒狀陽性）;③免疫組化結(jié)果，CD20（濾泡中心陽性），CD3（濾泡間區(qū)陽性），CD21（濾泡樹突細(xì)胞陽性），Ki-67（濾泡中心陽性），CD68（散在陽性），病理圖見圖2G、H。

3. 治療與轉(zhuǎn)歸

本例患兒診斷為：①CAEBV;②流行性上呼吸道感染（甲型）。予患兒口服磷酸奧司他韋顆粒（60mg、2次/日、5d）抗病毒治療，并予中醫(yī)藥辨證治療（口服）、補(bǔ)液、體溫管理等對癥支持處理，患兒熱退，精神好轉(zhuǎn)，考慮患兒暫無嚴(yán)重并發(fā)癥表現(xiàn)，一般情況尚可，建議患兒家屬將其轉(zhuǎn)至外院兒童血液?？凭驮\。

4. 隨訪情況

患兒于2019年4月22日出院，于外院行骨髓穿刺檢查，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示：①增生活躍，G∶E為1.55∶1;②粒系比例占41%，中性中幼粒細(xì)胞比例減低，其余階段中性粒細(xì)胞比例尚屬正常，各階段細(xì)胞形態(tài)無異常;可見嗜酸及嗜堿性粒細(xì)胞，比例、形態(tài)無異常;③紅系比例占26.5%，各階段細(xì)胞比例、形態(tài)大致正常;成熟紅細(xì)胞形態(tài)大致正常;④淋巴細(xì)胞比例增高，均為成熟淋巴細(xì)胞，以成熟小淋巴細(xì)胞為主，各細(xì)胞形態(tài)無異常;⑤全片（25mm×30mm）見巨核細(xì)胞約271個(gè);血小板多見，易見群集分布;⑥未見腫瘤細(xì)胞及寄生蟲體。同年6月患兒于外院先后接受改良ESCAP（依托泊苷+阿糖胞苷+門冬酰胺酶+甲潑尼龍+潑尼松）及CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）2個(gè)方案共2個(gè)療程的化學(xué)治療，第1次化學(xué)治療過程中患兒出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴及腸道感染，第2次化學(xué)治療過程順利，后于同年7月接受預(yù)處理放射治療方案（TML+TLI+脾區(qū)照射），同年8月接受異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）治療，計(jì)劃回輸者為患兒父親的骨髓及外周血干細(xì)胞，移植后患兒出現(xiàn)口腔潰瘍，予加強(qiáng)保護(hù)黏膜治療好轉(zhuǎn)，隨訪至2020年4月，患兒無再出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、皮膚損害等癥狀，一般情況良好。

二、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫后共收集到6篇相關(guān)病例報(bào)道[8-13]。病例主要在東亞，其中男4例、女2例，感染EBV細(xì)胞主要為T淋巴細(xì)胞，抗病毒治療、化學(xué)治療等治療效果不佳。6例患兒的資料見表1。

討論

CAEBV最早于20世紀(jì)70年代被提出，直到20世紀(jì)80年代學(xué)者們才最終確定其命名，相對于西方國家，東亞尤其是日本CAEBV患兒的病情更重[14]。CAEBV發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要與EBV感染的T淋巴細(xì)胞、NK等細(xì)胞淋巴組織增生有關(guān)。CAEBV的臨床癥狀無特異性，表現(xiàn)形式多樣，以反復(fù)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大為主要特征，還可伴肝功能異常、血液系統(tǒng)異常（血小板減少/貧血）、皮膚損害（蚊蟲叮咬的變態(tài)反應(yīng)/皮疹/HV）、視網(wǎng)膜炎等，其中有約9.8%患兒與本例患兒一樣出現(xiàn)HV[15]。CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，目前國際上較為公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括2002年美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及日本學(xué)者Okano提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在此基礎(chǔ)上中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染學(xué)組提出了國內(nèi)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷需滿足：①傳染性單核細(xì)胞增多癥（IM）樣癥狀（發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大）持續(xù)或反復(fù)發(fā)作3個(gè)月以上。IM已報(bào)道的其他系統(tǒng)并發(fā)癥可以輔助診斷，如血液系統(tǒng)（血細(xì)胞減少）、消化系統(tǒng)（出血及潰瘍）、呼吸系統(tǒng)（間質(zhì)性肺炎）、五官（視網(wǎng)膜炎）、皮膚（HV或蚊蟲過敏）以及心血管并發(fā)癥（動(dòng)脈瘤或心瓣膜?。┑?。②有EBV感染及引起組織病理損害的證據(jù)，滿足下列條件之一，a.血清EBV抗體滴度異常升高，包括抗VCAIgG≥1∶640或抗EA-IgG≥1∶160，VCA-IgA和（或）EA-IgA陽性;b.外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）中EBV-DNA載量高于1×102.5copies/μg，或外周血EBV-DNA陽性;目前認(rèn)為外周血EBV-DNA載量增加比EBV抗體滴度異常的診斷意義更大;c.受累組織中EBV-EBV編碼的小RNA（EBER）原位雜交或EBV-LMP1免疫組化染色陽性;d.Southern雜交在組織或外周血細(xì)胞中檢測出EBV-DNA[7]。③排除目前已知自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病所致的上述臨床表現(xiàn)[4-6]。本例患兒確診為CAEBV的依據(jù)如下：①患兒出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、脾稍大等IM樣癥狀，癥狀反復(fù)出現(xiàn)3個(gè)月以上，近來出現(xiàn)典型的HV;②血清EBV抗體滴度異常，外周血EBV-DNA陽性提示EBV感染，皮膚病理活檢示EBER（+）、淋巴結(jié)病理活檢示EBER（顆粒狀陽性），提示受感染病理組織損害;③排除了目前已知的自身免疫性疾病、腫瘤性疾病以及免疫缺陷性疾病。

HV是由于痂皮脫落后，在皮損部位留下永久性、凹陷性瘢痕，形如痘疤，因而得名。結(jié)合本例患兒及文獻(xiàn)檢索結(jié)果，其皰疹多與光敏感相關(guān)，但也有病例的皰疹不僅出現(xiàn)在皮膚的暴露日光區(qū)域，非暴露日光區(qū)域也會出現(xiàn)。本例患兒出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱及淋巴結(jié)腫大的癥狀，需與有相似癥狀的疾病進(jìn)行鑒別，而臨床觀察到患兒HV的典型皮膚表現(xiàn)使診斷方向更明確，考慮患兒發(fā)病與EBV感染密切相關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，部分CAEBV患兒皮膚表現(xiàn)非常典型（HV/對蚊蟲高度過敏），因此，典型的皮膚表現(xiàn)有助于早期診斷[16]。

本次文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，伴HV樣皮損的CAEBV患兒感染EBV細(xì)胞為T淋巴細(xì)胞或NK，其實(shí)質(zhì)為EBV陽性T淋巴細(xì)胞/NKEBV+LPD，其與HV、HV樣淋巴瘤（HVLL）為同一疾病譜。HV是一種光敏感性疾病，且不伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大等全身疾病，以皮膚損害為主要癥狀;HV及HVLL代表這一譜系的不同階段，而如何界定學(xué)術(shù)界尚無定論，國內(nèi)學(xué)者總結(jié)診斷HVLL需要從病理及免疫方面鑒別，如明顯的異形淋巴細(xì)胞，血管和脂肪層明顯受累，免疫組化有明確的細(xì)胞分類指向，細(xì)胞毒顆粒相關(guān)蛋白明顯陽性，Ki-67陽性比例高等[17]。

來自日本和美國對CAEBV自然歷史的回顧表明，大多數(shù)患者在沒有接受HCT的情況下會在確診后10到15年內(nèi)死亡[2]。預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素包括外周血EBV-DNA載量高、發(fā)病年齡在8歲以上、血小板和白蛋白減少、EBV感染的是T淋巴細(xì)胞、有UNC13D基因突變等[18]。而伴HV的CAEBV，紫外線照射可能也會影響其預(yù)后[19]。治療方面，HCT是目前治療CAEBV最具有前景的方法，然而其治療時(shí)機(jī)尚存在爭議[20]。一般而言，建議在CAEBV確診的早期階段實(shí)施HCT，因?yàn)榈紺AEBV晚期，患兒容易出現(xiàn)各種器官功能障礙，會增加移植相關(guān)死亡率[21]。另外，CAEBV如果進(jìn)展為嗜血細(xì)胞綜合癥或淋巴瘤，對患兒而言是致命的，因此，建議在轉(zhuǎn)為惡性疾病之前就予以HCT治療，但要避免在無癥狀階段的任何過度治療[22]。如果進(jìn)行化學(xué)治療后疾病仍處于活動(dòng)狀態(tài)則建議盡快進(jìn)行HCT[15]。在外周血EBV-DNA載量顯著增加的基礎(chǔ)上，進(jìn)行性皮膚損害為疾病活動(dòng)狀態(tài)之一，疾病的活動(dòng)狀態(tài)為消極的預(yù)后因素，因此，對于伴皮膚損害的CAEBV患者，需要?jiǎng)討B(tài)觀察其皮膚損害?？偠灾?，在行HCT前應(yīng)充分評估患者狀態(tài)以把握治療時(shí)機(jī)。