趙紫楠，張碧華，李可欣，呂俊玲，胡 欣*

(1 北京醫(yī)院藥學(xué)部/藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價北京市重點實驗室/國家老年醫(yī)學(xué)中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；2 北京醫(yī)院臨床試驗研究中心，北京 100730)

血必凈注射液由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸 5味中藥經(jīng)水煮醇沉工藝提取而成，其組方源于古方四物湯，此方最早出于宋代《太平惠民和劑局方》，功能為養(yǎng)血調(diào)肝；明代《醫(yī)宗金鑒》在此方基礎(chǔ)上加紅花、桃仁，以加強(qiáng)活血祛瘀，治療痛經(jīng)、跌打損傷、血灌瞳神等瘀血證[1]。2004年，血必凈注射液被批準(zhǔn)為國家中藥二類新藥，用于治療膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)[2]。此外，根據(jù)功能主治，該藥在臨床上還被用于治療肺部感染、急性胰腺炎、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)等疾病[1]。2019年經(jīng)談判，血必凈注射液被納入新版《國家醫(yī)保目錄》，限二級及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)重癥患者的急救搶救[3]。

自新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)暴發(fā)以來，血必凈注射液被國家衛(wèi)健委連續(xù)納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案》試行第四版、試行第五版、試行第六版、試行第七版、試行第八版，并推薦納入中醫(yī)藥抗疫的“三藥三方”[4-8]。試行第四版、試行第五版、試行第六版、試行第七版、試行第八版診療方案推薦血必凈注射液100 ml/d，每日2次，用于重癥、危重癥病例的治療；試行第八版診療方案指出，對于SIRS或/和多臟器功能衰竭(multiple organ failure，MOF)者，推薦0.9%氯化鈉注射液250 ml加血必凈注射液100 ml，每日2次[8]。2020年4月12日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)血必凈新增適應(yīng)證“可用于新型冠狀病毒肺炎重型、危重型的全身炎癥反應(yīng)綜合征或/和多臟器功能衰減”，但目前尚缺乏血必凈注射液對COVID-19中臨床療效和安全性的系統(tǒng)循證評價[9]。

衛(wèi)生技術(shù)評估(health technology assessment，HTA)是利用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法，為衛(wèi)生和醫(yī)保決策者及醫(yī)藥衛(wèi)生人員提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和循證依據(jù)[10]?？焖貶TA是根據(jù)用戶需求，針對某一具體問題，簡化系統(tǒng)評價的方法，獲取當(dāng)前最佳證據(jù)并快速合成證據(jù)以滿足決策者需求的方法[11]。目前，國際上許多衛(wèi)生行政部門和醫(yī)院等已逐步將快速HTA應(yīng)用在藥品等衛(wèi)生技術(shù)的準(zhǔn)入、支付與引進(jìn)的決策過程中。本研究采用快速HTA的方法，對血必凈注射液在臨床應(yīng)用的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行快速HTA，并對血必凈注射液在COVID-19中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行探討，以期為決策者提供該藥品的臨床獲益、風(fēng)險及經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

有效性與安全性評價：① 研究對象：不限。② 干預(yù)措施：血必凈單藥或與其他藥物聯(lián)用，劑量和療程不限。③ 對照措施：安慰劑、其他陽性對照藥物，劑量和療程不限。④ 結(jié)局指標(biāo)：不限。⑤ 研究類型：HTA報告和系統(tǒng)評價/Meta分析。經(jīng)濟(jì)性評價：納入評價血必凈對比安慰劑或其他陽性治療藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

① 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。② 無法獲得全文的文獻(xiàn)。③ 對于同一研究組發(fā)表的不同版本的HTA報告或系統(tǒng)評價/Meta分析，僅納入最新版。

1.2 方法

1.2.1檢索策略

計算機(jī)檢索Pubmed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、CBM、CRDWeb、國際衛(wèi)生技術(shù)評估協(xié)會(Health Technology Assessment international, HTAi)、國際衛(wèi)生保健技術(shù)評估協(xié)會(International Society of Technology Assessment in Health Care, ISTAHC)、國際衛(wèi)生技術(shù)評估機(jī)構(gòu)協(xié)作網(wǎng)(the International Network of Agencies for Health Technology Assessment, INAHTA)等各大衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)站。為全面獲取有關(guān)研究，只用“血必凈”和“xuebijing”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行全文檢索或主題檢索。檢索時限從建庫至2020年4月。

1.2.2文獻(xiàn)篩選

由2名評價者獨立地根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。使用預(yù)先設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表分別對納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)和信息提取，內(nèi)容包括研究的基線數(shù)據(jù)和各指標(biāo)的結(jié)局。對于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，還應(yīng)提取研究視角、模擬隊列人數(shù)、模型等信息。

1.2.3質(zhì)量評價

采用a measurement tool to assess systematic reviews 2(AMSTAR 2)量表進(jìn)行系統(tǒng)評價/Meta分析；采用consolidated health economic evaluation reporting standards(CHEERS)量表進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)研究；采用 INAHTA 制定的HTA checklist評價HTA報告質(zhì)量。

1.2.4數(shù)據(jù)分析

根據(jù)研究類型，采用描述性分析方式對納入的系統(tǒng)評價/Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和HTA報告的研究結(jié)論進(jìn)行分類匯總與總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢索文獻(xiàn)8956篇，剔重及閱讀文題和摘要后初篩得到201篇。進(jìn)一步獲取全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入31項研究[12-42]。其中，系統(tǒng)評價/Meta分析31篇，尚無相關(guān)經(jīng)濟(jì)性研究。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評價

納入系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征和質(zhì)量評價結(jié)果

(續(xù)表)

(續(xù)表)

AChE：acetylcholinesterase，乙酰膽堿酯酶；ALT：alanine aminotransferase，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；APACHE Ⅱ：acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，急性生理與慢性健康Ⅱ評分；APTT：activated partial thromboplastin time，活化部分凝血活酶時間；ARDS：acute respiratory distress syndrome，急性呼吸窘迫綜合征；CK：creatine kinase，肌酸激酶；CK-MB：creatine kinase-MB，心肌型肌酸激酶同工酶；Cr：creatinine，肌酐；CRP：C-reactive protein，C反應(yīng)蛋白；CT：conventional therapies，常規(guī)治療；D-D：D-Dimer，D-二聚體；LPS：lipopolysaccharide，脂多糖；Fib：fibrinogen，纖維蛋白原；ICU：intensive care unit，重癥監(jiān)護(hù)病房；IL-6：interleukin-6，白細(xì)胞介素-6；HLA-DR：human leukocyte antigen-DR，單核細(xì)胞人白細(xì)胞DR抗原；MDA：malondialdehyde，丙二醛；MODS：multiple organ dysfunction syndrome，多器官功能障礙綜合征；NEU：neutrophil，嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)；NF-κB：nuclear factor kappa-B，核因子κB；PCT：procalcitonin，降鈣素原；PLT：platelet，血小板；PO2/FiO2：oxygenation index，氧合指數(shù)；PT：prothrombin time，凝血酶原時間；SaO2：arterial oxygen saturation，動脈血氧飽和度；SOD：superoxide dismutase，超氧化物歧化酶；SIRS：systemic inflammatory response syndrome，全身炎癥反應(yīng)綜合征；TNF-α：tumor necrosis factor-alpha，腫瘤壞死因子-α；TT：thrombin time，凝血酶時間；UTI：ulinastatin，烏司他??；WBC：white blood cell，白細(xì)胞計數(shù)；XBJ：xuebijing，血必凈

2.3 納入文獻(xiàn)的描述性分析

2.3.1膿毒癥

5項研究[14，20，23，29，31]對在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈治療膿毒癥患者的有效性和安全性進(jìn)行了評價。結(jié)果顯示，加用血必凈可有效提高患者的生存率，降低死亡率和急性生理與慢性健康Ⅱ評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ評分)。凝血功能方面，加用血必凈可有效改善患者凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶時間(thrombin time，TT)水平，但在提高血小板(platelet，PLT)計數(shù)效果方面存在爭議。炎癥指標(biāo)方面，加用血必凈可有效改善白細(xì)胞(white blood cell，WBC)計數(shù)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)。免疫功能方面，加用血必凈可有效提高患者的CD4+T淋巴細(xì)胞水平和CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值，但對CD8+淋巴細(xì)胞水平無顯著影響。安全性方面，各研究無不良反應(yīng)報道。

2項研究[28，30]結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈可有效降低膿毒性休克患者的觀察期死亡率，提高總有效率，改善APACHE Ⅱ評分；具體實驗室指標(biāo)方面，可有效降低WBC、PCT和CRP水平。

烏司他丁是體內(nèi)天然的抗炎物質(zhì)，通過抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，保護(hù)血管內(nèi)皮，改善毛細(xì)血管通透性、組織低灌注和微循環(huán)，保護(hù)器官功能。推薦用于重癥感染性休克患者[43]。7項研究[17，20-21，31-33，36]結(jié)果顯示，與單用烏司他丁相比，聯(lián)合血必凈可顯著降低死亡率、APACHE Ⅱ評分和MODS發(fā)生率，縮短機(jī)械通氣時間和重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)住院時間，降低TNF-α、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、PCT和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)水平。

2.3.2肺部感染

3項研究[13，22，24]對血必凈輔助治療肺部感染特別是重癥肺炎的效果進(jìn)行了評價。結(jié)果顯示，血必凈輔助治療肺部感染可有效降低患者的體溫、WBC、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α、氧分壓、動脈血氧飽和度(arterial oxygen saturation，SaO2)，提高有效率。但在降低死亡率方面無顯著效果。

2.3.3急性胰腺炎

3項研究[12，19，26]對血必凈治療急性胰腺炎的有效性和安全性進(jìn)行了評價。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈可有效降低患者的死亡率，提高有效率，縮短住院時間、腹痛緩解時間和淀粉酶恢復(fù)正常時間，降低WBC和LPS水平。不良反應(yīng)方面，僅2項試驗報道了血必凈組的不良反應(yīng)。

2.3.4ARDS

2項研究[27，40]評價了血必凈治療ARDS的效果。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈可降低患者死亡率，提高有效率，提高患者的PO2/FiO2，降低CRP、TNF-α和IL-6水平，降低APACHE Ⅱ評分和肺損傷評分，縮短機(jī)械通氣時間和ICU住院時間。

2.3.5肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎

1項研究[34]對在抗菌藥基礎(chǔ)上應(yīng)用血必凈治療肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的有效性和安全性進(jìn)行了評價。結(jié)果顯示，加用血必凈可提高患者的總有效率和完全緩解率，降低肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。

2.3.6MODS

1項研究[38]評價了血必凈治療MODS的效果。結(jié)果顯示，加用血必凈可降低MODS患者死亡率、APACHE Ⅱ評分和Marshall評分，降低IL-6、TNF-α，提高PLT和改善PT水平，但對改善APTT無顯著效果。

4項研究[15，18，37，42]顯示，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用血必凈可有效降低百草枯中毒患者肺纖維化發(fā)生率，改善腎功能損害情況，提高6個月存活率。1項研究[39]顯示，血必凈可有效降低急性有機(jī)磷中毒患者的觀察期死亡率和住院時間。1項研究[25]系統(tǒng)評價了血必凈在臨床應(yīng)用的不良反應(yīng)發(fā)生率，適應(yīng)證涉及慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性肺疾病急性加重、膿毒癥、膿毒血癥并彌散性血管內(nèi)凝血、惡性腫瘤發(fā)熱、術(shù)后肺炎、急性胰腺炎、急性腦梗死、銀屑病、乙型肝炎、肺源性心臟病、泌尿系感染、小兒毛細(xì)支氣管炎和多器官功能衰竭。結(jié)果顯示，血必凈組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組。

3 討論

3.1 血必凈注射液的藥理作用

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血必凈具有調(diào)控炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)凝血功能、抗多種疾病引發(fā)的LPS反應(yīng)和抗休克作用[44]?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接預(yù)測血必凈注射液治療COVID-19潛在靶點及分子機(jī)制的研究顯示，血必凈注射液中活性成分30個，可作用于200余個靶點[45]。研究表明，血必凈注射液中的羥基紅花黃色素A、綠原酸、丹酚酸B與COVID-19關(guān)鍵靶點PRKCB、TNF及RELA的分子結(jié)合性較好，提示羥基紅花黃色素A、綠原酸及丹酚酸B等可能是血必凈注射液治療COVID-19的潛在成分[45-46]。

3.2 血必凈注射液的使用方法及注意事項

血必凈注射液應(yīng)靜脈注射。SIRS者使用本品50 ml加0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，在 30～40 min內(nèi)滴完，bid。病情重者，tid。MODS者100 ml本品加0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，在30～40 min內(nèi)滴完，bid。病情重者，tid或q6h。其禁用于妊娠期婦女、14歲及以下的兒童，以及對于紅花、赤芍、川芎、當(dāng)歸、丹參及成分中所列輔料過敏或有不良反應(yīng)病史者。在用藥過程中，需監(jiān)測患者有無出現(xiàn)發(fā)熱、喘促、神志等全身炎癥反應(yīng)的癥狀及體征變化，特別是靜脈滴注初始30 min內(nèi)，如發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥并對癥處理。由于本品存在過敏性休克的不良反應(yīng)，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用[47]。

關(guān)于藥物聯(lián)合使用問題，由于本品含丹參、赤芍。根據(jù)“十八反”配伍禁忌，藜蘆反諸參及芍藥(赤芍、白芍)，故不宜與含藜蘆的藥物聯(lián)用。此外，血必凈注射液與氫化可的松、頭孢曲松鈉、左氧氟沙星和青霉素鈉等藥物聯(lián)用，指標(biāo)成分在配伍后均呈現(xiàn)降解趨勢。與頭孢曲松鈉直接配伍后，常溫下靜置隨著時間的變化，溶液顏色逐漸加深，8 h時接近紅褐色[48]。

3.3 血必凈注射液不良反應(yīng)

血必凈注射液的不良反應(yīng)包括全身性損害，如過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等；皮膚損害，如皮疹、瘙癢等；心血管系統(tǒng)損害，如心悸、血壓變化等；神經(jīng)系統(tǒng)損害，如頭暈、頭痛等；呼吸系統(tǒng)損害，如胸悶、憋氣等；消化系統(tǒng)損害，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；泌尿系統(tǒng)損害，如尿頻、尿急、尿痛、血尿等[47]。

3.4 血必凈注射液臨床應(yīng)用的循證證據(jù)評價

目前，血必凈注射液在膿毒癥、膿毒性休克、肺部感染特別是重癥肺炎、急性胰腺炎、ARDS、肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、MODS、百草枯中毒和急性有機(jī)磷中毒等多個領(lǐng)域均有較為全面的研究。

嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克是ICU內(nèi)主要的致死病因之一，治療費用高。膿毒性休克是指膿毒癥合并器官功能障礙或灌注不足，以及當(dāng)給予液體復(fù)蘇后血壓下降仍不能得到改善的臨床危重病癥[49]。血必凈注射液作為我國復(fù)方中藥制劑及國家中藥保密品種之一，自1998年經(jīng)原國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究階段以來，現(xiàn)已成為治療膿毒癥和MODS的國家級二類新藥[27]。本研究結(jié)果顯示，血必凈注射液對膿毒癥患者的死亡率、APACHE Ⅱ評分、凝血功能、炎癥因子和免疫功能方面均有較好的效果。此外，在烏司他丁的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液可更好地降低死亡率、APACHE Ⅱ評分和MODS發(fā)生率，縮短ICU住院時間。

肺部感染通常是由病毒和細(xì)菌引起的感染性疾病，其中革蘭陰性菌在被殺死的同時尚可促使細(xì)菌內(nèi)毒素釋放。內(nèi)毒素是致SIRS的主要原因之一[13]，故對內(nèi)毒素的治療有助于感染控制及病情好轉(zhuǎn)。本研究顯示，血必凈注射液可有效降低肺部感染，特別是重癥肺炎的體溫、WBC等炎癥因子水平，提高有效率。中劑量在50～100 ml時，血必凈注射液的輔助治療作用最為明顯。

急性胰腺炎是常見的急腹癥之一。研究顯示[12]，在急性胰腺炎的發(fā)展過程中，胰酶異常激活，從而引起白細(xì)胞激活，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)釋放入血?！吨袊毙砸认傺自\治指南(草案)》[50]中指出，由于炎癥介質(zhì)釋放、血液循環(huán)障礙在急性胰腺炎發(fā)病中起重要作用，推薦應(yīng)用血管活性物質(zhì)。血必凈注射液具有活血化瘀、疏通經(jīng)絡(luò)的作用，可以維持抗炎、促炎平衡，避免過度炎癥反應(yīng)對自身的損害[19]。本研究顯示，血必凈注射液可有效降低急性胰腺炎患者的死亡率，縮短住院時間、腹痛緩解時間和淀粉酶恢復(fù)正常時間，降低炎癥因子水平，且安全性良好。

ARDS是指非心源性疾病的各種肺內(nèi)以及肺外致病因素作用于機(jī)體后，導(dǎo)致急性彌漫性肺損傷和急性進(jìn)行性呼吸衰竭，典型臨床表現(xiàn)為頑固性低氧血癥和呼吸窘迫，是臨床上最常見的急性呼吸衰竭，病死率高達(dá)30%～40%[51]。本研究顯示，血必凈注射液可有效提高治療效果，包括患者的PO2/FiO2、炎癥因子水平、APACHE Ⅱ評分、肺損傷評分、機(jī)械通氣時間和ICU住院時間。

此外，血必凈注射液在肝硬化自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、MODS、百草枯中毒、有機(jī)磷中毒中也表現(xiàn)出較好的治療效果。

安全性方面，多數(shù)研究未報道相關(guān)不良反應(yīng)，已報道的不良反應(yīng)發(fā)生率低且程度較輕，常見反應(yīng)包括惡心、腹痛、干咳等，經(jīng)停藥或?qū)ΠY處理后可消失或緩解，總體安全性良好。

3.5 血必凈注射液在COVID-19中應(yīng)用的價值和問題

既往循證證據(jù)肯定了血必凈注射液在臨床多個領(lǐng)域應(yīng)用的有效性和安全性。中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所新型冠狀病毒肺炎協(xié)作組發(fā)布的《基于循證的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中醫(yī)治療建議》收集了國內(nèi)不同地區(qū)和學(xué)會針對血必凈注射液對COVID-19的推薦意見。建議指出，血必凈注射液可用于癥見發(fā)熱、喘促、心悸、煩躁，因感染誘發(fā)的SIRS，也可配合治療MODS的臟器功能受損期。證據(jù)等級Ⅱa級，推薦強(qiáng)度中[52]。但目前針對血必凈注射液在COVID-19中應(yīng)用的臨床研究尚處于初期階段。截至2020年4月，國內(nèi)已有兩項(注冊號：ChiCTR2000030388和ChiCTR2000029381)關(guān)于血必凈注射液在重癥COVID-19中應(yīng)用的臨床試驗被注冊開展，其治療效果與安全性尚處于摸索階段。

針對血必凈注射液的臨床應(yīng)用及其在COVID-19中應(yīng)用的診療方案推薦仍存在以下問題和注意事項?！缎滦凸跔畈《痉窝字匦?、危重型病例診療方案(試行第二版)》[48]中指出對于重癥患者，推薦予血必凈注射液100 ml加0.9%氯化鈉注射液250 ml，qd，同時加用生脈注射液100 ml加0.9%氯化鈉注射液250 ml，qd。首先，血必凈注射液說明書中明確指出，本品應(yīng)使用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，與推薦意見相符。但血必凈注射液的輔料包含葡萄糖，其與氯化鈉進(jìn)行配伍是否會影響溶液穩(wěn)定性？根據(jù)穆殿平等[53]的研究顯示，血必凈注射液與5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液配伍之后，8 h內(nèi)紅花黃素A成分相對穩(wěn)定、pH基本保持穩(wěn)定；并指出血必凈注射液可在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中配伍，不適于以10%葡萄糖注射液作溶媒。其次，說明書中指出本品應(yīng)單獨使用，禁忌與其他藥品在同一容器中混合配伍。聯(lián)合使用其他藥品時，需用50 ml 0.9%氯化鈉注射液進(jìn)行間隔。值得關(guān)注的是，生脈注射液說明書推薦溶媒為5%葡萄糖注射液，未提及0.9%氯化鈉注射液。杜紅芳等[54]的研究顯示，生脈注射液與0.9%氯化鈉注射液配伍后可能會因鹽析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。故兩藥聯(lián)用時，是否選擇5%葡萄糖注射液作為間隔液安全性更佳？此外，血必凈說明書中還特別強(qiáng)調(diào)，本品不宜聯(lián)用其他中藥注射劑。如確需使用，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測。故對于COVID-19重癥患者，血必凈注射液和生脈注射液聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)強(qiáng)調(diào)間隔使用并加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。第三，血必凈注射液說明書中指出本品須按說明書規(guī)定稀釋后使用，且應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用。但說明書未給出藥品配制后的使用時限以及是否可在靜脈藥物調(diào)配中心(Pharmacy Intravenous Admixture Services,PIVAS)進(jìn)行配制。穆殿平等[53]的研究顯示，血必凈注射液微粒數(shù)隨放置時間的延長均呈現(xiàn)上升趨勢。與5%葡萄糖注射液配伍后溶液放置1 h后微粒數(shù)多于0.5 h(P<0.01)，與10%葡萄糖注射液配伍后微粒數(shù)超標(biāo)，與0.9%氯化鈉注射液配伍后放置4 h微粒數(shù)多于0.5 h(P<0.01)。研究結(jié)論為血必凈注射液在以5%葡萄糖注射液作溶媒時應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，不適于PIVAS模式。第四，血必凈注射液說明書中給出的貯藏條件為密閉，避光，置陰涼干燥處不超過20 ℃。而在臨床應(yīng)用中，可能需室溫放置藥品，血必凈注射液室溫貯藏的條件尚無標(biāo)準(zhǔn)。

綜上，既往證據(jù)表明，血必凈注射液在臨床應(yīng)用具有較好的有效性和安全性。但其在COVID-19中應(yīng)用尚無試驗證據(jù)，且說明書用法和注意事項等內(nèi)容尚存爭議，有待完善。