世界衛(wèi)生組織COVID-19人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)指南工作組

由SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)大流行對全球公共衛(wèi)生、社會經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定、糧食安全和其他社會資源[1-2]構(gòu)成了巨大威脅。如果不加以防控，COVID-19可能會奪去數(shù)百萬人的生命，并給世界各地的醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來極大的壓力。雖然物理距離等控制措施有助于降低COVID-19的傳播，但這些措施帶來了巨大的社會和經(jīng)濟(jì)成本，而且這些成本可能由弱勢群體不成比例地承擔(dān)。當(dāng)前公共衛(wèi)生應(yīng)急面臨的主要挑戰(zhàn)包括：(1)缺乏安全、有效的疫苗和治療方法；(2)在發(fā)病機(jī)制、免疫和傳播方面的科學(xué)知識差距[3-4]。

人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)(或“受控人類感染研究”)涉及人為感染健康志愿者。這種研究對于測試疫苗[5-6]特別有價值。它們可以比疫苗現(xiàn)場試驗(yàn)快得多，部分原因是用更少的受試者接種疫苗，以提供(初步)有效性和安全性評估。這種研究可以用來比較多種候選疫苗的有效性，從而選擇最有前途的疫苗進(jìn)行更大規(guī)模的研究。因此，設(shè)計(jì)良好的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)不僅可以加速COVID-19疫苗的研發(fā)[7-9]，而且還很有可能使最終選用的疫苗更有效。

人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)也從一開始就被用來研究感染和免疫過程[5]。因此，它們可用于：(1)驗(yàn)證對SARS-CoV-2的免疫測試；(2)確定免疫保護(hù)的相關(guān)性；(3)調(diào)查感染個體[4,10]造成的傳播風(fēng)險。這些研究結(jié)果可大大改善對這一大流行的總體公共衛(wèi)生應(yīng)急。

本文件通過提出人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)在倫理上可接受需要滿足的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)，旨在為科學(xué)家、研究倫理委員會、資助方、決策者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)提供指南。

1 人體感染挑戰(zhàn)性試驗(yàn)倫理

人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)有著悠久的歷史，包括早期的天花、黃熱病和瘧疾研究，這些研究改變了全球公共衛(wèi)生進(jìn)程[5]。過去50年里，在倫理委員會的監(jiān)督下，人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)得以在成千上萬的成年志愿者中安全地開展[5,11-12]。近期，這些研究仍體現(xiàn)出其積極意義，例如，加快了傷寒[13]和霍亂[14]疫苗的開發(fā)，確定了流感和免疫保護(hù)之間的相關(guān)性[10]。

故意感染健康志愿者的研究似乎在直覺上是不倫理的，并且在歷史上也曾發(fā)生過很多臭名昭著的故意感染研究對象的不倫理研究[5]。然而，對人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)進(jìn)行深入思考的倫理學(xué)家們一致認(rèn)為，在某些特定條件下，故意感染研究對象在倫理上是可以接受的，如正在開展的一些現(xiàn)代挑戰(zhàn)性試驗(yàn)[5,15-20]。

人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)在倫理上是敏感的，必須進(jìn)行仔細(xì)的設(shè)計(jì)和實(shí)施，以盡量減少對志愿者的傷害，并維護(hù)公眾對科學(xué)研究的信任(本文強(qiáng)調(diào)其他要求中，想要取得并保持在臨床研究領(lǐng)域的公信力，僅僅將受試者所遭遇的風(fēng)險和危害降到最低是不夠的，還需要同時保障研究者、其他工作人員和第三方機(jī)構(gòu)的安全)。特別是研究人員必須遵守規(guī)范的研究倫理要求。此外，在這些情況下，研究必須遵循更高的標(biāo)準(zhǔn)：(1)健康志愿者在研究中面臨較高的風(fēng)險；(2)研究涉及首次人體干預(yù)(包括挑戰(zhàn))或存在高度不確定性(如涉及感染、疾病和后遺癥)(首次針對人體的挑戰(zhàn)研究可能比諸如首次針對人體的藥物試驗(yàn)涉及更少的不確定性。盡管有幾百萬人曾經(jīng)感染過SARS，但這些病人的數(shù)據(jù)依然在收集和變化之中，而要想徹底地探究諸如發(fā)病機(jī)制等問題，還需要更多的人體數(shù)據(jù)，因此此研究依然有著很大的不確定性)；(3)公眾信任對研究而言特別重要，尤其在公共衛(wèi)生突發(fā)事件中[5,15,17-19,21]。

2 為什么考量SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)

通過安全、有效的疫苗和治療，可靠的免疫保護(hù)相關(guān)措施，以及增進(jìn)對COVID-19疾病及其科學(xué)知識的傳播[3-4]，可以大大增強(qiáng)對COVID-19的全球公共衛(wèi)生應(yīng)急。人們普遍認(rèn)為疫苗特別重要，當(dāng)前有100多種候選疫苗在研發(fā)中[22]。精心設(shè)計(jì)的人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)為疫苗臨床試驗(yàn)提供了最有效和最科學(xué)有力的手段，特別是因?yàn)閯游锬Ｐ徒Y(jié)果不足以推廣到人類[11-13,23]。(盡管從理論上來說，在動物身上進(jìn)行的COVID-19試驗(yàn)可以在很多方面代替人體試驗(yàn)，但現(xiàn)在無法明確的是，我們能否僅靠動物試驗(yàn)來完成一個足夠可靠的研究數(shù)據(jù)模型，即便可以，我們也無法確定還要過多久才能完成。而且不可避免的是，這一模型最終還是需要依靠流行病學(xué)或臨床試驗(yàn)研究中得出的人體數(shù)據(jù)來完善和驗(yàn)證。)因此，挑戰(zhàn)性試驗(yàn)可能帶來重大的公共衛(wèi)生利益，因?yàn)樗鼈儯?1)加速疫苗的研發(fā)；(2)增加最有效的(候選)疫苗最終可用的可能性；(3)驗(yàn)證免疫測試；(4)增長有關(guān)SARS-CoV-2感染和傳播的知識。

如果研究人員、生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間有良好的協(xié)調(diào)，挑戰(zhàn)性試驗(yàn)將特別有可能加速疫苗的上市[18,21]。無論如何，這些試驗(yàn)應(yīng)納入到更廣泛的研究計(jì)劃中，包括更大的一些研究，以提供更準(zhǔn)確的安全性和有效性評估(如果適當(dāng)?shù)脑?，可能包括適應(yīng)性試驗(yàn)設(shè)計(jì))[5,9,23]。SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)可以通過以下方式為其他類型的疫苗研究增加價值：(1)準(zhǔn)確評估無癥狀感染；(2)對多個候選疫苗進(jìn)行更快速和標(biāo)準(zhǔn)化的試驗(yàn)；(3)在幾乎沒有持續(xù)傳播的情況下測試疫苗(例如，由于公共衛(wèi)生措施或流行病期間)[5,18,24]。(在疫苗研究中，如果想要取得決定性的成果，那將要在確保人數(shù)足夠的同時，將疫苗組和對照組同時“暴露”給病原體，并觀察結(jié)果。在SARS-CoV-2傳播率低的情況下，疫苗領(lǐng)域的研究將需要更多的時間，與更多的受試者來獲得明確的結(jié)果。相比之下，因?yàn)樗械氖茉囌叨急┞对诓≡w下，所以在傳染性疾病的人體試驗(yàn)中，通常所需要的受試者數(shù)量要更少，且能夠更快地獲得結(jié)果。)

盡管更多的數(shù)據(jù)將有助于明確相關(guān)風(fēng)險，但目前的評價提示，參與SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)對年輕健康成年人的風(fēng)險最小。在18歲～30歲(無論是否健康)的人中，COVID-19病人的住院率目前約為1%，致命感染率約為0.03%[25][在引用的論文中，預(yù)計(jì)的感染死亡率對20歲～29歲的受試者和10歲～19歲的受試者，分別為0.030%和0.007%。在這里并沒有單獨(dú)提供18歲～20歲的受試者數(shù)據(jù)，但它依然在這個范圍內(nèi)，其目的是限制成年人(指18歲以上者)參加人體試驗(yàn)的數(shù)量；而其他范圍則已經(jīng)進(jìn)行過解釋?？紤]到已知的年齡與嚴(yán)重疾病發(fā)病率之間的關(guān)系，研究者可能會考慮優(yōu)先進(jìn)行更年輕的受試者的人體試驗(yàn)(例如年齡在18歲～25歲)，之后再考慮有關(guān)更年長受試者的試驗(yàn)。盡管如此，這也需要具體情況具體判斷，例如在無法明確略年長受試者(25歲～30歲)是否會面臨相比更年輕者(18歲～25歲)更多風(fēng)險時]。根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)要求，SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)應(yīng)在專門機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，特別是密切觀察和隨時為受試者提供早期支持性治療，包括必要時的危重護(hù)理[26]。然而，相比其他公認(rèn)的人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)可能(目前)更具高風(fēng)險性和不確定性，因?yàn)镃OVID-19的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，沒有具體的治療藥物(除remdesivir外)可用，年輕人也會出現(xiàn)重癥或死亡[17-18,27-28]。[另一方面，在被廣泛認(rèn)可的傳染病研究之中，曾在健康受試者中出現(xiàn)過罕見且無法預(yù)料的大暴發(fā)，如瘧疾和流感(因?yàn)樗鼈円簿哂邢喈?dāng)高的不確定性)[27-28]。]全球公眾對研究和疫苗的信任在于提高警惕，以確保擬進(jìn)行的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)按照最高的科學(xué)和倫理標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施。表1列出了進(jìn)行SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的8個倫理標(biāo)準(zhǔn)。

表1 SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的8個倫理標(biāo)準(zhǔn)

3 倫理標(biāo)準(zhǔn)

以下關(guān)于SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的倫理可接受性標(biāo)準(zhǔn)并不全面，同時還應(yīng)該符合其他通用的研究倫理標(biāo)準(zhǔn)和當(dāng)?shù)匾?。本文件參考了關(guān)于人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的新文獻(xiàn)，包括其他框架[19,29]。這些標(biāo)準(zhǔn)相互補(bǔ)充：在許多重要方面相互關(guān)聯(lián)。對于擬進(jìn)行的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，應(yīng)符合所有8項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 標(biāo)準(zhǔn) 1：科學(xué)依據(jù)

SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)必須有強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。在目前這一大流行背景下，可能有一些能為開展SARS-CoV-2人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)進(jìn)行辯護(hù)的理由，因?yàn)槿梭w挑戰(zhàn)性試驗(yàn)可能提供一系列不同程度的潛在公共衛(wèi)生獲益(見標(biāo)準(zhǔn)2)。如果研究的目的是產(chǎn)生具有公共衛(wèi)生重要性的結(jié)果，尤其是在類似結(jié)果無法有效或迅速地通過其他涉及較小受試者風(fēng)險的研究設(shè)計(jì)獲得的情況下，科研論證的價值將是最大的[9,30]。對人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的辯護(hù)應(yīng)將其置于一個連貫的總體戰(zhàn)略中，該戰(zhàn)略協(xié)調(diào)人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)及其他活動，最終目標(biāo)是旨在改善COVID-19的公共衛(wèi)生應(yīng)急(見標(biāo)準(zhǔn)2、3和4)[31-32]。[雖然人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)涉及感染挑戰(zhàn)性菌株相關(guān)的額外風(fēng)險(與疫苗現(xiàn)場試驗(yàn)相比，這不會增加感染的可能性)，但在倫理上突顯的是，涉及少數(shù)受試者的人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的風(fēng)險評估中，受試者受到更密切的監(jiān)測，并得到及時治療(見標(biāo)準(zhǔn)2)。這可能特別突顯，例如，與潛在的疫苗增強(qiáng)性疾病有關(guān)[9，30]。]

特別重要的成果將包括那些預(yù)期會很快產(chǎn)生大規(guī)模公共衛(wèi)生獲益的成果。這可能通過以下方式發(fā)生，例如：(1)研究提供了從多個候選疫苗(或治療)中選擇最安全和最有效的疫苗(或治療)信息，以便進(jìn)一步研究或(可能的)有條件許可；(2)研究提供其他重要的臨床和公共衛(wèi)生措施(如獲得免疫保護(hù)相關(guān)知識、無癥狀感染和傳播相關(guān)知識)。如果有明確的計(jì)劃在全球范圍內(nèi)廣泛提供相關(guān)知識、檢測、疫苗或其他干預(yù)措施，則潛在的公共衛(wèi)生獲益是最大的。[如果可以合理地預(yù)期多種候選疫苗最終將在人體內(nèi)進(jìn)行藥效測試(就像SARS-CoV-2的情況)，人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)可以成為直接比較療效的有效方法(否則通常難以獲得)，從而為使用哪些干預(yù)措施提供循證決策依據(jù)(見標(biāo)準(zhǔn)4)。因此，用第一批可用的疫苗(即使它們將同時在試驗(yàn)中進(jìn)行測試)進(jìn)行人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，以便在今后與其他疫苗進(jìn)行比較，可能是合理的，符合將特定研究置于總體研究戰(zhàn)略中的目標(biāo)。][在社區(qū)中COVID-19發(fā)病率較高的情況下，主要在感染患者(和/或患者的接觸者)進(jìn)行治療試驗(yàn)可能更符合倫理標(biāo)準(zhǔn)。然而，在某些情況下，在人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)中試驗(yàn)治療是合理的。]

研究人員應(yīng)力求在不損害研究主要目的或使受試者面臨不當(dāng)風(fēng)險的前提下，從每個受試者身上獲得最大數(shù)量的科學(xué)知識(見標(biāo)準(zhǔn)2)。這可能包括，在人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)期間收集額外的樣本，以便對宿主-病原體相互作用進(jìn)行二次分析。

人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的辯護(hù)應(yīng)包括說明其在疫苗研發(fā)途徑、更廣泛的研究方案和規(guī)劃公共衛(wèi)生應(yīng)急方面的作用[18,31-32]。例如，辯護(hù)應(yīng)說明只涉及年輕健康成年人的挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的結(jié)果(見標(biāo)準(zhǔn)6)將如何為進(jìn)一步的研究提供信息。[例如，高風(fēng)險群體的疫苗效力數(shù)據(jù)可以隨后與其他研究設(shè)計(jì)一起獲得，例如免疫橋接研究(一旦建立了有用的保護(hù)相關(guān)關(guān)系)、實(shí)地試驗(yàn)和許可后觀察研究]以及旨在保護(hù)高風(fēng)險群體的公共衛(wèi)生措施(例如，包括為年輕健康成年人接種疫苗，為高風(fēng)險群體提供間接保護(hù))[9,33]，[疫苗研究的科學(xué)和社會價值和倫理可接受性并不取決于早期顯示高風(fēng)險群體的有效性，部分原因是大量低風(fēng)險個體的疫苗接種為高風(fēng)險個體提供了間接保護(hù)(比較整個人群的風(fēng)疹疫苗接種，以保護(hù)未出生的兒童)；另見標(biāo)準(zhǔn)6]。

3.2 標(biāo)準(zhǔn)2：評估風(fēng)險和潛在獲益

必須能合理地預(yù)期擬開展的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的潛在獲益大于風(fēng)險：

· 應(yīng)系統(tǒng)地評估潛在的獲益和風(fēng)險；

· 應(yīng)盡可能量化這些潛在獲益和風(fēng)險；

· 潛在的獲益和風(fēng)險應(yīng)與其他可行的研究設(shè)計(jì)進(jìn)行權(quán)衡比較；

· 預(yù)期受益應(yīng)最大化；

· 風(fēng)險應(yīng)最小化。

總的來說，獲益大于風(fēng)險是一個研究倫理的標(biāo)準(zhǔn)化要求。鑒于SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的倫理敏感性，對其潛在獲益和風(fēng)險的評估應(yīng)該特別嚴(yán)格。應(yīng)評估三個關(guān)鍵群體中的每一個群體的潛在獲益和風(fēng)險[類似的考慮可以適用于其他風(fēng)險較高、不確定性較大和潛在獲益顯著的情況(如某些首次人體試驗(yàn))]：受試者、社會(一般意義上)與受試者接觸的第三方。

應(yīng)盡可能量化SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的潛在獲益和風(fēng)險(必要時可建模)，并與其他相關(guān)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行比較。例如，獲益的量化評估應(yīng)包括以下方面：(1)作為擬進(jìn)行的人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)(例如，在開展更大規(guī)模的現(xiàn)場試驗(yàn)之前或潛在地取代更大規(guī)模的現(xiàn)場試驗(yàn))的結(jié)果，實(shí)際上可能在何時以及以多快的速度獲得可使用的疫苗；(2)預(yù)計(jì)可能挽救多少生命(考慮到可根據(jù)研究數(shù)據(jù)可能授權(quán)緊急使用疫苗的可能性，如可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行磋商，見標(biāo)準(zhǔn)4)；(3)科學(xué)知識增長(例如，保護(hù)的相關(guān)因素)等其他公共衛(wèi)生獲益。風(fēng)險的量化評估應(yīng)包括以下方面：(1)暴露在風(fēng)險中的受試者人數(shù)；(2)受試者的絕對風(fēng)險(根據(jù)最新數(shù)據(jù))；(3)受試者的邊際風(fēng)險(即與感染的背景風(fēng)險相比，受試者參與試驗(yàn)的額外風(fēng)險)[5,21]。(在大流行病期間，參與的邊際風(fēng)險可能很低，甚至可能是負(fù)面的。)

除了系統(tǒng)地評估潛在的獲益和風(fēng)險，并判斷前者大于后者之外，預(yù)期獲益應(yīng)該最大化，風(fēng)險應(yīng)該最小化，其他事情也應(yīng)是均等的。例如，應(yīng)盡可能在不增加受試者風(fēng)險的情況下最大限度地使獲益最大化，并應(yīng)盡可能在不損害研究的科學(xué)價值的情況下使風(fēng)險最小化(見表2和以下分節(jié))。(如果可以使用使受試者面臨較少風(fēng)險的研究方法或試驗(yàn)設(shè)計(jì)獲得相同的信息，則應(yīng)采用低風(fēng)險選項(xiàng)。)

如果要進(jìn)行人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，最初的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)包含一系列風(fēng)險最小化策略，見表2。應(yīng)通過試驗(yàn)人員使用防護(hù)設(shè)備以及在嚴(yán)格控制感染的機(jī)構(gòu)中進(jìn)行住院研究(直到受試者不再具有傳染性)等策略最小化第三方風(fēng)險。

還應(yīng)謹(jǐn)慎控制和最小化對受試者的風(fēng)險。例如，初期研究的受試者應(yīng)該首先逐一接受精準(zhǔn)的病毒滴定劑量。涉及先前感染的個人的人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)也可以旨在確定保護(hù)的相關(guān)性，并獲得關(guān)于免疫的更多知識。[一個接一個地進(jìn)行初始試驗(yàn)挑戰(zhàn)與首次人體試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)相似，特別是自抗CD28人源化單克隆抗體(TGN1412)試驗(yàn)以來，在該試驗(yàn)中，同時給多個受試者進(jìn)行試驗(yàn)會導(dǎo)致重大傷害。例如，逐個進(jìn)行SARS-CoV-2挑戰(zhàn)可能涉及，應(yīng)特別密切監(jiān)測第一批受試者的病毒載量和癥狀，只有在確信先前受試者的感染已解決(沒有意外或不可接受的不良事件)后才可以開展后續(xù)研究。隨著對SARS-CoV-2感染和COVID-19(包括人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)受試者)的病理生理學(xué)的了解越來越多，它可能適合更快地進(jìn)行，例如，在最初的挑戰(zhàn)被證明是安全的之后，通過挑戰(zhàn)小組中的受試者，以避免不適當(dāng)?shù)难舆t。]更普遍地說，一個關(guān)鍵的風(fēng)險最小化策略是將受試者限定為成年人(即那些能夠提供知情同意的人)，基于可獲得最佳數(shù)據(jù)判定，這些成年人的風(fēng)險最低，如18歲～30歲的健康成年人，見標(biāo)準(zhǔn)6。盡管努力最小化風(fēng)險，但仍可能發(fā)生嚴(yán)重傷害，且目前COVID-19的發(fā)病機(jī)制還有很多不確定性。因此，必須要有充分的理由進(jìn)行這種研究，且應(yīng)為受試者提供高質(zhì)量的支持性護(hù)理(包括必要的重癥監(jiān)護(hù))、長期隨訪(任何持久的傷害)以及對發(fā)生的任何傷害給予充分的補(bǔ)償。應(yīng)根據(jù)不斷變化的證據(jù)修訂受試者入選標(biāo)準(zhǔn)。

表2 潛在獲益、風(fēng)險和風(fēng)險最小化策略的例子(按類別)

研究者應(yīng)修訂人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，并采取進(jìn)一步的風(fēng)險最小化策略，包括在特定的、有效的治療或減毒的挑戰(zhàn)菌株可及時提供或使用。雖然治療是降低風(fēng)險的一個重要途徑，但特定的、有效的治療的存在并不是人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)倫理可接受性的必要條件。 [例如，對于沒有具體治療的病原體(如鼻病毒、輪狀病毒和登革熱)以及流感(現(xiàn)有的抗病毒藥物可能并不總是能預(yù)防疾病并發(fā)癥，如心肌炎)，批準(zhǔn)并進(jìn)行人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。在所有情況下都提供支持護(hù)理；缺乏對挑戰(zhàn)菌株的連貫調(diào)控，野生型或近野生型菌株已被用于一系列病原體。]然而，如果或當(dāng)業(yè)已驗(yàn)證的特定治療被發(fā)現(xiàn)時，這些治療應(yīng)該根據(jù)需要提供給受試者。使用野生型挑戰(zhàn)菌株可能是倫理上允許的，但挑戰(zhàn)菌株(無論是野生型還是減毒型)應(yīng)該盡可能地被描述以便最小化風(fēng)險。如果在挑戰(zhàn)試驗(yàn)開始前就開發(fā)了預(yù)期可能推廣到野生型感染的減毒挑戰(zhàn)菌株，則可以進(jìn)一步降低風(fēng)險。

3.3 標(biāo)準(zhǔn)3：協(xié)商和參與

SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)方案應(yīng)通過與公眾以及相關(guān)專家和決策者的協(xié)商與溝通交流來提供信息。

理想的協(xié)商和參與活動最好是迅速、嚴(yán)謹(jǐn)和信息互通，以便公眾和專家組的意見能相互印證并更新。從一開始考慮相關(guān)研究，地方、國家和國際各級的公眾參與就應(yīng)立即啟動且公眾參與應(yīng)貫穿整個研究過程并持續(xù)到研究結(jié)束之后[7-9](對SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)感興趣的團(tuán)體最近開始了公眾參與活動)。這種協(xié)商應(yīng)征求公眾對擬議研究計(jì)劃的意見，協(xié)商應(yīng)采用能夠保障參與者真正實(shí)現(xiàn)在事先對話的方法，且不會過度拖延有潛在獲益的研究。應(yīng)注重以透明的方式明確相關(guān)風(fēng)險和潛在獲益(見標(biāo)準(zhǔn)2)。并納入人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)受試者或表示有興趣參與的人的意見[34-35]。許多人已經(jīng)表示有興趣自愿參加SARS-CoV-2人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。

公眾參與的目標(biāo)應(yīng)包括評估SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)在當(dāng)?shù)氐目山邮苄?，回?yīng)社區(qū)關(guān)切，最大限度地提高透明度，并了解研究對社區(qū)的潛在影響(特別是考慮到與大流行對其他社會和公共衛(wèi)生的相關(guān)影響)[36]。方法應(yīng)適合大流行的情況，并可包含由專業(yè)團(tuán)體開展的在線參與技術(shù)。為了最大限度地發(fā)揮這些活動的效益，應(yīng)根據(jù)新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)定期更新這些活動，最好讓在整體研究方案和公共衛(wèi)生應(yīng)急中有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的社會科學(xué)專家參與[34-35]。

研究人員、倫理委員會成員、決策者和人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)科學(xué)和道德方面的其他相關(guān)專家之間也應(yīng)同時進(jìn)行地區(qū)和國際層面的協(xié)商和協(xié)調(diào)(見標(biāo)準(zhǔn)4)。這應(yīng)有助于確保本文件中的其他標(biāo)準(zhǔn)得到滿足，研究設(shè)計(jì)得到優(yōu)化，同時考慮到專家共識和公眾參與的投入。作為與相關(guān)專家協(xié)商的一部分，SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)經(jīng)過獨(dú)立的科學(xué)審查(見標(biāo)準(zhǔn)7)。與當(dāng)?shù)貨Q策者(如在衛(wèi)生管理部門內(nèi)部)的協(xié)商應(yīng)旨在將任何擬議的研究與地方公共衛(wèi)生政策和大流行應(yīng)急措施協(xié)調(diào)起來(見標(biāo)準(zhǔn)4)。

3.4 標(biāo)準(zhǔn)4：研究協(xié)調(diào)

SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)方案需要研究人員、資助者、決策者和監(jiān)管者之間的密切協(xié)調(diào)。

協(xié)調(diào)活動應(yīng)將SARS-CoV-2納入一套連貫的國際研究方案，旨在確保以最大的安全性和最高的效率實(shí)現(xiàn)相關(guān)研究的潛在公共衛(wèi)生獲益[32]。因此，應(yīng)與公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)協(xié)調(diào)，以避免(如在傳播高峰期[32])對當(dāng)?shù)氐腃OVID-19公共衛(wèi)生應(yīng)急造成不當(dāng)影響。研究應(yīng)得到其他有關(guān)當(dāng)局(包括世界衛(wèi)生組織)的充分監(jiān)督。

所有SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)必須在適當(dāng)?shù)钠脚_預(yù)先注冊，并且在國際層面應(yīng)該有一個維護(hù)所有這些研究的詳盡清單。研究數(shù)據(jù)應(yīng)迅速共享，最好是(在恰當(dāng)保護(hù)措施下)公開可及。特別重要的數(shù)據(jù)包括有關(guān)疫苗安全性和有效性以及對受試者的相關(guān)傷害數(shù)據(jù)。如果多個研究小組進(jìn)行SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，這些方案應(yīng)盡可能標(biāo)準(zhǔn)化(以便通過在更多數(shù)量的受試者中獲得可比較的結(jié)果來實(shí)現(xiàn)最大獲益)，包括通過共享挑戰(zhàn)菌株和候選疫苗，以及通過精心設(shè)計(jì)以避免不必要的重復(fù)(對COVID-19療法的“團(tuán)結(jié)”試驗(yàn)可能為SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)小組之間的合作提供一個基準(zhǔn))。

研究人員、決策者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)在疫苗研發(fā)方面進(jìn)行協(xié)調(diào)。在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的早期協(xié)調(diào)中，應(yīng)特別關(guān)注如何使用人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)(例如，在決定對有前景的候選疫苗啟動現(xiàn)場試驗(yàn)的背景下，在預(yù)先批準(zhǔn)、許可或試驗(yàn)疫苗的緊急使用等相關(guān)決策中，人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)數(shù)據(jù)將發(fā)揮什么作用)[18]。因此，如果涉及多種疫苗的測試，協(xié)調(diào)就特別重要，因?yàn)檫@(種策略)可能通過提供(在其他情況下)難以獲得[37]的標(biāo)準(zhǔn)化安全數(shù)據(jù)和直接可比的疫苗效力進(jìn)行估計(jì)，幫助選擇更安全和更有效的疫苗(涉及相對較少受試者的人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)在檢測罕見疫苗安全問題方面的統(tǒng)計(jì)能力很低，盡管標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)場試驗(yàn)通常也不能檢測罕見事件，如吉蘭-巴雷綜合征。然而，必須迅速報告任何安全信號，例如，包括關(guān)于疫苗增強(qiáng)疾病的證據(jù))。[疫苗的多臂試驗(yàn)(如“團(tuán)結(jié)”)可能特別復(fù)雜，需要進(jìn)行人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)用來優(yōu)先考慮試驗(yàn)疫苗，以納入其中(從而減少比較國的總數(shù)和總體研究的復(fù)雜性)。]

3.5 標(biāo)準(zhǔn)5：研究中心遴選

SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)應(yīng)該在科學(xué)和倫理標(biāo)準(zhǔn)最高的中心進(jìn)行。

鑒于所涉及的緊迫性、風(fēng)險和不確定性，最初的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)應(yīng)僅能在設(shè)計(jì)、審查和實(shí)施人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行。這些中心還應(yīng)能夠利用適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，包括準(zhǔn)備挑戰(zhàn)菌株，為受試者提供安全、舒適的隔離環(huán)境等。理想情況下，中心還應(yīng)有社區(qū)參與的經(jīng)驗(yàn)(見標(biāo)準(zhǔn)3)。還應(yīng)有相關(guān)規(guī)定明確高質(zhì)量的護(hù)理(包括必要時的重癥監(jiān)護(hù))，對受試者進(jìn)行長期跟蹤隨訪以及對任何研究相關(guān)損害進(jìn)行充分賠償(見表2和標(biāo)準(zhǔn)2)。

潛在感染風(fēng)險是研究中心遴選的重要考慮因素。一方面，當(dāng)所在地背景性的潛在感染概率較高時(例如，當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)正處在SARS-CoV-2傳播高峰期間或高峰期之前很短的一段時間)，受試者面臨的因參與試驗(yàn)而受到感染的邊際風(fēng)險較小[感染的背景風(fēng)險是感染概率和與感染或疾病相關(guān)的危害程度的函數(shù)。在這里，關(guān)鍵的考慮因素是感染的背景概率。較高的感染背景概率降低了由于研究參與而累積的感染的邊際概率(在此期間，感染受試者的比例通常為90%～100%)。傷害的大小主要取決于受試者患嚴(yán)重疾病的風(fēng)險的事實(shí)，而面臨較高預(yù)期傷害程度的受試者應(yīng)該被排除在外，特別是在最初的研究中]。然而，研究中受試者面臨的絕對風(fēng)險仍然是研究設(shè)計(jì)中的一個考慮因素，即使在邊際風(fēng)險較低的情況下，因?yàn)楸尘靶愿腥镜臐撛诟怕屎芨?，也?yīng)該注意盡量最小化參與試驗(yàn)的絕對風(fēng)險(見標(biāo)準(zhǔn)2和6)。另一方面，如果挑戰(zhàn)研究會將稀缺的資源(人員、防護(hù)設(shè)備和醫(yī)療保健)從其他應(yīng)優(yōu)先考慮的公共衛(wèi)生應(yīng)急活動中轉(zhuǎn)移出來，那么在當(dāng)?shù)貍鞑ジ叻鍟r期開展人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)是不恰當(dāng)?shù)摹?/p>

因此，決策者需要平衡好相互競爭的考慮因素，例如減少受試者的邊際風(fēng)險與公共衛(wèi)生應(yīng)急和研究之間的協(xié)調(diào)[32]。即使在目前背景性的潛在風(fēng)險較低的情況下，進(jìn)行SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)也可能是適當(dāng)?shù)?，只要根?jù)相關(guān)評估(見標(biāo)準(zhǔn)2)，受試者的絕對風(fēng)險仍然是可以接受的，特別是如果在高發(fā)環(huán)境中進(jìn)行這種研究是不可行的，或者會損害當(dāng)?shù)氐墓残l(wèi)生應(yīng)急。

3.6 標(biāo)準(zhǔn)6：受試者選擇

SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)人員應(yīng)確保受試者入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制并最小化風(fēng)險。

受試者的安全性是人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)倫理可接受性的關(guān)鍵必要條件。受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)計(jì)必須使人們高度相信參與研究盡可能安全。因此，初步研究應(yīng)限于年輕的健康成年人，如18歲～30歲(這一年齡范圍是根據(jù)最近的估數(shù)選定的，這些估數(shù)按十年分層。如果這一群體的挑戰(zhàn)安全得到證明，或在證明這一點(diǎn)時，考慮按順序擴(kuò)大甄選標(biāo)準(zhǔn)可能是適當(dāng)?shù)模ㄔ谀挲g范圍方面)。在這些群體中，選擇標(biāo)準(zhǔn)可能優(yōu)先考慮那些面臨較高的背景性感染概率的人(在一定程度上，這不反映背景性的社會不公正)，因?yàn)檫@些受試者將面臨較少的邊際風(fēng)險和潛在的直接利益，例如，如果參與研究可能導(dǎo)致對SARS-CoV-2某種程度的免疫，并且受試者在完成研究后可能暴露于感染)[5,21][這種免疫可能是由于挑戰(zhàn)感染或試驗(yàn)疫苗(如果后者是有效的)而產(chǎn)生。然而，需要更多的數(shù)據(jù)來澄清豁免的程度和期限由感染引起的SARS-CoV-2以及試驗(yàn)疫苗在研究開始時的有效性將是不確定的。因此，這種利益只是潛在的，而不是預(yù)期的利益]。那些由于社會不公正而面臨高背景性的風(fēng)險的人應(yīng)被排除在參與之外，因?yàn)樗麄兊膮⑴c可能被認(rèn)為是不倫理的剝削(即利用那些已經(jīng)被錯誤地處于不利地位的人)。任何在其他方面能被合理地認(rèn)為會因?yàn)榇嗳跤绊懫渲橥饣蚴蛊涿媾R更大風(fēng)險(如在研究期間住院隔離產(chǎn)生的心理健康壓力)的潛在受試者，也應(yīng)被排除在外。

即使有了這樣的標(biāo)準(zhǔn)，受試者仍然可能面臨與SARS-CoV-2感染有關(guān)的絕對風(fēng)險或不確定性感染水平，這些風(fēng)險可能高于其他一些倫理上可接受的涉及健康志愿者的“非治療性”研究的風(fēng)險(如一些Ⅰ期藥物試驗(yàn)和許多既定的挑戰(zhàn)性試驗(yàn))，盡管仍然在研究風(fēng)險的可接受上限范圍內(nèi)(見標(biāo)準(zhǔn)2)[5,17-18]。因此，除了其他最小化風(fēng)險的策略外，還應(yīng)根據(jù)新出現(xiàn)的證據(jù)及時更新受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)，這些證據(jù)將有助于進(jìn)一步對潛在受試者進(jìn)行分層，從而能夠選擇風(fēng)險更低的受試者。如果這種數(shù)據(jù)證明有理由相信或合理懷疑任何特定(亞)群體因感染而患嚴(yán)重疾病或死亡的風(fēng)險顯著增加，則應(yīng)將他們排除在初始研究之外[在某些條件下，在以后的研究中列入一些風(fēng)險較高的群體(如老年人)可能是適當(dāng)?shù)?，因?yàn)檫@對于為這些群體制定干預(yù)措施很重要，而且在低風(fēng)險研究人群(或其他低風(fēng)險研究設(shè)計(jì))中無法獲得關(guān)于高風(fēng)險群體的類似有用數(shù)據(jù)。類似的方法也被用于對呼吸道合胞病毒的人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，最近在對年輕成人受試者進(jìn)行初步研究后，對老年人(面臨比年輕成年人更高的風(fēng)險)進(jìn)行了安全的研究]。

選擇低風(fēng)險的受試者(對于感染后的嚴(yán)重疾病)優(yōu)先考慮受試者的安全，而不是考慮相關(guān)結(jié)果在高風(fēng)險受試者的可推廣性(老年人和合并癥患者，見標(biāo)準(zhǔn)1)。在現(xiàn)代挑戰(zhàn)性試驗(yàn)中，優(yōu)先考慮受試者的安全是標(biāo)準(zhǔn)化的，也是可以接受的，只要這些研究產(chǎn)生有用的結(jié)果(這將有助于確定最有前途的候選疫苗或驗(yàn)證保護(hù)的相關(guān)性)[5,38]。因此，選擇健康的年輕成年人是公平的，盡管他們不代表嚴(yán)重疾病風(fēng)險最高的群體。此外，在(大量)低風(fēng)險個人中使用有效疫苗將為風(fēng)險較高的其他人提供重要的間接保護(hù)。

人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)有時涉及衛(wèi)生保健工作者或研究人員的自我試驗(yàn)[5,39]。有人建議，這類群體的參與將特別適合于SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)。一方面，這些個體(假設(shè)他們是年輕的健康成年人)可能是合適的潛在受試者，因?yàn)樗麄円呀?jīng)面臨更高的感染概率，或者特別清楚地了解感染的風(fēng)險[30]。另一方面，這些個體可能感到參與的壓力(從而損害其知情同意的自愿性)；其他潛在受試者可能同樣能夠提供知情同意[5,34-35,40]；同時，在某些情況下，如果額外的可能性是由于不公正導(dǎo)致，例如由于缺乏合理的防護(hù)設(shè)備，那么，他們先前感染的可能性較高可能不是應(yīng)予以納入的倫理理由。此外，不應(yīng)招募必要的衛(wèi)生工作人員進(jìn)行挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，因?yàn)檫@會對大流行的公共衛(wèi)生應(yīng)急造成不當(dāng)影響(見標(biāo)準(zhǔn)4和5)[32]。

3.7 標(biāo)準(zhǔn)7：專家審查

SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)應(yīng)由一個專門的獨(dú)立委員會審查。

正如一些其他類型的可能有爭議或涉及更高風(fēng)險性和不確定性的研究一樣[5,41]，SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行專門的獨(dú)立審查，這種審查可以獨(dú)立于當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)化的倫理審查或與倫理審查協(xié)同進(jìn)行。在所有情況下，審查程序都應(yīng)確保高水平的專門知識，且應(yīng)在不影響審查嚴(yán)格性的前提下快速進(jìn)行(可能平行推進(jìn))。研究人員應(yīng)在研究實(shí)施之前和實(shí)施期間，至少和當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會定期協(xié)商，特別是關(guān)于新的數(shù)據(jù)(如相關(guān)風(fēng)險數(shù)據(jù))。

一個專門的審查委員會應(yīng)包括具有相關(guān)科學(xué)知識的成員和具有挑戰(zhàn)性試驗(yàn)相關(guān)倫理專門知識的成員。鑒于當(dāng)前全球大流行的緊迫性，具有嚴(yán)格的緊急審查方面經(jīng)驗(yàn)的委員更有可能進(jìn)行當(dāng)?shù)鼗颡?dú)立的審查。為了改進(jìn)大流行應(yīng)急準(zhǔn)備工作，應(yīng)建立和維持更強(qiáng)的能力以便今后在更多的地方進(jìn)行這類審查。

即使當(dāng)?shù)?即機(jī)構(gòu)的)倫理委員會擁有相關(guān)的專門知識，也應(yīng)對早期的SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)進(jìn)行獨(dú)立審查，因?yàn)檫@些試驗(yàn)可能特別有爭議，且試驗(yàn)實(shí)施牽涉面廣(例如，關(guān)于研究工作的協(xié)調(diào)和全球公眾對研究的信任，見標(biāo)準(zhǔn)3和4)。最好在國家或國際層面進(jìn)行獨(dú)立審查(例如，由世界衛(wèi)生組織或其他合適的國際機(jī)構(gòu)進(jìn)行)，在某種程度上減少任何潛在的利益沖突對審查程序的影響。

3.8 標(biāo)準(zhǔn)8：知情同意

SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)必須涉及嚴(yán)格的知情同意。

在SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)中，由于所涉及的潛在風(fēng)險和不確定性大幅增加，知情同意程序應(yīng)特別嚴(yán)格[5,7]。挑戰(zhàn)性試驗(yàn)通常應(yīng)包含在知情同意過程中對受試者理解能力的測試[5]。這種測試在SARS-CoV-2挑戰(zhàn)性試驗(yàn)中特別重要，測試應(yīng)該基于有關(guān)風(fēng)險和不確定性的最佳可用數(shù)據(jù)，以及應(yīng)如何向受試者傳達(dá)重要和復(fù)雜信息以確保其最大程度地理解的相關(guān)證據(jù)。

正如其他人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)，在整個試驗(yàn)開展過程中需多次征求受試者同意。例如，在人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)啟動后以及SARS-CoV-2挑戰(zhàn)之前，有新的相關(guān)數(shù)據(jù)(如關(guān)于風(fēng)險)可用時，就應(yīng)該發(fā)生再次征求受試者的同意這種情況。知情同意程序與受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)(見標(biāo)準(zhǔn)6)應(yīng)實(shí)質(zhì)性地確保受試者充分理解潛在風(fēng)險并繼續(xù)自愿同意參與。

[作者情況說明：《世界衛(wèi)生組織COVID-19人體挑戰(zhàn)性試驗(yàn)指南》工作組成員：Susan Bull,Claudia Emerson,Euzebiusz Jamrozik,Gagandeep Kang,Melissa Kapulu,Katherine Littler,Elena Rey,Carla Saenz,Michael J.Selgelid,Seema Shah,Peter G.Smith,Ross Upsshur,Charles Weijer,得到Lee-Anne Pascoe的支持。中文版譯者：解放軍總醫(yī)院白楠，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院陳曉云，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院陸麒，廣東省人民醫(yī)院蔣發(fā)燁，上海市第一人民醫(yī)院江一峰，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院盛艾娟，深圳市希合普生物醫(yī)藥研究院許文韜，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院許重遠(yuǎn)。(文件參考編號：WHO/2019-nCoV/Ethics_criteria/2020.1；中文版更新了部分參考文獻(xiàn))。]