孟華東，周樹生，查 渝，曹曉光，胡葭鑫

膿毒癥以及膿毒癥休克是急診及重癥醫(yī)學科常見的危重癥之一，也是重要的致死因素之一，嚴重膿毒癥病死率可達30%，而合并有休克的患者病死率高達50%[1]。自從由Rivers et al[2]在2001年證明了早期目標導向治療(early goal directed therapy，EGDT)可以提高膿毒癥休克患者的生存率，液體復蘇已經成為治療嚴重膿毒癥休克的重要手段。但是近年來，這個固定的程序式的方法受到3個多中心隨機對照研究[3-5]的挑戰(zhàn)，這些研究顯示，早期目標導向治療在改善患者死亡率上并無更多獲益，對EGDT的療效提出了質疑。隨著研究的不斷深入，近來有專家針對膿毒癥休克患者提出了個體化液體治療的理念，試圖找到更為合理有效的液體管理策略，力求既可以達到治療的效果，又可以盡可能減少甚至避免過量液體治療的并發(fā)癥。但目前此方面的研究較少，臨床證據也不充分。該研究通過結合多項指標，動態(tài)觀察不同膿毒癥休克患者的下腔靜脈，應用最適宜下腔靜脈寬度(optimal width of inferior vena cava，OWIVC)概念指導個體化液體管理，并與常規(guī)治療方式相比較，探究其是否可以改善膿毒癥休克患者的預后。

1 材料與方法

1.1 病例選擇納入標準：① 符合膿毒癥休克診斷標準；② 年齡≥18歲。排除標準為：① 超聲不能清晰顯示下腔靜脈；② 三尖瓣反流伴或不伴右心功能衰竭，右心功能不全；③ 近 3 個月曾參加其他臨床試驗；④ 活動性失血、下腔靜脈回流障礙、補液禁忌；⑤ 下腔靜脈受限、受壓、血栓形成、靜脈濾器植入、ECMO通道建立。

1.2 研究方法

1.2.1膿毒癥診斷標準 根據2016年美國重癥醫(yī)學會(Society of Critical Care Medicine，SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學會(European Society Intensive Care Medicine，ESICM)聯(lián)合發(fā)布膿毒癥3.0定義以及診斷標準：對于感染或者疑似感染的患者，當膿毒癥相關序貫器官衰竭[sequential(sepsis-related) organ failure assessment，SOFA]評分較基線上升≥2分，即可診斷為膿毒癥[6]。

1.2.2膿毒癥休克診斷標準 在膿毒癥的基礎上，出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，在充分容量復蘇后仍需血管活性藥來維持平均動脈壓≥8.645 kPa以及血乳酸濃度>2 mmol/L[6]。

1.2.3膿毒癥及膿毒癥休克的液體治療具體目標 ① 盡快恢復血管容積和容量的平衡：平均動脈壓≥8.645 kPa；尿量>0.5 ml/(h·kg)；血乳酸<2.0 mmol/L。② 保證電解質平衡和內環(huán)境穩(wěn)定。③ qSOFA<2[7]。

1.2.4下腔靜脈的測量 由一位熟練超聲技能的超聲主治醫(yī)師進行測量，使用IU22 xMATRIX床邊飛利浦超聲系統(tǒng)(皇家飛利浦電子，荷蘭)和標準心臟相控陣式探頭(S5～3，3～5 Hz)測量，患者取仰臥位，超聲探頭置于劍突下，探頭標記點指向患者頭部，使超聲束與下腔靜脈走行平行，在下腔靜脈進入右心房2 cm處探查，此處下腔靜脈較平直，前后壁可顯示清晰，注意探查時不要用力加壓，在M超模式下記錄下腔靜脈內徑。

1.2.5最適宜下腔靜脈內徑 通過動態(tài)監(jiān)測患者血壓、心率、尿量、心臟超聲以及肺部超聲等，結合上述指標，在經液體治療后患者達到液體治療目標且尚未出現(xiàn)肺部B線增多(8個定位點)、右心房壓力上升的時間區(qū)間內，將此時該患者的下腔靜脈最大直徑定義為OWIVC。

1.2.6研究設計與分組 按照上述納入與排除標準，收集2017年7月～2019年11月收治安徽省立醫(yī)院重癥醫(yī)學科的膿毒癥休克患者，共90例。本研究采用單中心、隨機對照的臨床試驗。采用簡單隨機化方法，將上述患者隨機分為兩組，其中一組為對照組，即按照常規(guī)ICU處理治療方法進行液體管理。另一組為干預組，以定義的最適宜下腔靜脈寬度為基準值，對患者進行個體化液體管理，測量數據由專人記錄并進行統(tǒng)計分析。因死亡、自動出院或退出研究而未達到臨床觀察終期8例，82例納入最終數據分析，對照組44例，干預組38例。其中，男性51例，女性31例，年齡為18～92歲，中位數年齡為69.5歲。本研究符合醫(yī)學倫理學標準，經安徽省立醫(yī)院倫理委員會批準(012201500128)，并獲得患者或患者家屬知情同意。

1.2.7資料收集 收集患者姓名、性別、年齡、基礎疾病、感染部位等基本資料，記錄患者急性生理與慢性健康狀況(acute physiology and chronic health evaluation，APACHE Ⅱ)評分和SOFA評分、機械通氣情況、ICU存活情況、液體出入量[入量定義為靜脈補液量、口入或鼻飼總量；出量定義為引流液量(胃引流、傷口引流等)、尿量、經消化道丟失量及液體超濾總量)]以及是否發(fā)生如心力衰竭、急性腎損傷、ARDS等相關并發(fā)癥的情況。

1.3 統(tǒng)計學處理所有的數據統(tǒng)計分析由SPSS 24軟件完成，連續(xù)性變量經統(tǒng)計學分析呈非正態(tài)性分布，使用中位數(下四分位數，上四分位數)表示。對于分類變量采用頻數(百分比)表示。組間數據的比較使用秩和檢驗或卡方檢驗，用以推斷是否存在差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本情況比較對兩組患者在年齡、性別、APACHE-II評分、SOFA評分、基礎疾病、感染來源、機械通氣率等方面進行比較，結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 兩組間液體出入量與液體凈平衡之間的比較對兩組間前3 d和前5 d的累計入量、累計出量以及凈平衡量之間進行比較，結果表明，干預組前3 d及前5 d的累計入量明顯少于對照組(P<0.05)，干預組前3 d以及前5 d的凈平衡量明顯少于對照組(P<0.05)。干預組前3 d以及前5 d的累計出量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 82例患者基本信息[M(Q25，Q75)]

表2 對照組與干預組液體出入量以及平衡量間的比較[M(Q25，Q75)]

表3 對照組與干預組的死亡率、機械通氣時間、住院時間、相關并發(fā)癥的比較[M(Q25，Q75)]

2.3 兩組間死亡率、機械通氣時間、相關并發(fā)癥發(fā)生率、ICU住院時間的比較將對照組與干預組之間的患者死亡率、機械通氣時間、ICU住院時間以及液體負荷過重所引起新發(fā)的相關并發(fā)癥如心力衰竭、急性腎損傷、低氧血癥的發(fā)生率進行比較。結果表明，對照組的死亡率較干預組明顯增高(P<0.05)。而在并發(fā)癥的發(fā)生率上，對照組新發(fā)心力衰竭及低氧血癥的發(fā)生率明顯高于干預組(P<0.05)。兩組間的機械通氣時間、ICU住院時間、新發(fā)急性腎損傷發(fā)生率之間相比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

早期、及時的液體治療或復蘇和必要的血管活性藥物使用是膿毒癥和膿毒癥休克積極治療的基本措施。但由于危重患者具有更顯著的差異性，有學者提出了個體化醫(yī)療的觀念[8]。歐盟衛(wèi)生部長在2015年發(fā)表的關于患者個體化醫(yī)療的理事會的結論中曾描述了個體化醫(yī)學的定義[9]。

為了個體化的液體治療，一些學者利用多種指標動態(tài)評估患者有無液體反應性以指導膿毒癥休克患者的液體治療和血管活性藥物的使用，這種方式主要通過補液，直到患者不再出現(xiàn)液體反應，但這時的液體容量是“最大化”，而不是“最優(yōu)化”或者“最小化”[10]。本研究所采用個體化液體治療，指的是根據在對膿毒癥患者早期液體治療過程中，動態(tài)觀察患者的下腔靜脈寬度，結合患者的臨床表現(xiàn)即意識狀態(tài)、尿量、皮膚花斑等，相關生理指標如血壓、乳酸以及肺部超聲等情況，在液體治療有效時，即完成復蘇目標且尚未出現(xiàn)液體治療副作用的時間區(qū)間內，記錄下患者的下腔靜脈寬度作為基本參數，即“OWIVC”，以此為個體化標準，通過實時動態(tài)評估患者容量狀態(tài)，進行后續(xù)液體管理，相比前者單純使用預測容量反應性指導下的液體管理策略，更加合理、安全。

多項研究[11-12]已經證實，床旁超聲測量下腔靜脈內徑以及下腔靜脈變異度對評估患者容量狀態(tài)以及預測患者容量反應性具有應用價值。本研究中使用了“OWIVC”作為指導個體化液體治療的指標。在研究的過程中，發(fā)現(xiàn)不同患者的最適宜下腔靜脈存在差異，通過實時動態(tài)對不同患者的容量狀態(tài)進行評估，對患者個體本身的治療效果進行縱向比較，可以盡可能減少不同的病理生理條件對下腔靜脈的影響。根據本研究的結果可以看出，動態(tài)指導下的個體化液體治療與常規(guī)療法相比，液體的入量及凈平衡量明顯減少，患者的死亡率更低，發(fā)生急性心力衰竭、低氧血癥的概率更小，證明合理的液體管理策略對于患者預后存在積極影響。

本研究通過動態(tài)評估，根據相應的個體參數進行液體管理，盡可能控制好其他的非處理因素。盡管如此，本研究仍然存在一定的局限性，如本研究為單中心、小樣本量的臨床研究，不能避免研究執(zhí)行者的主觀因素所致的偏倚，易造成試驗組和對照組的處理不均衡。目前國內這方面的研究較少，且缺少多中心、大樣本的研究，希望未來能有更加全面的大規(guī)模試驗來進行更深入的研究。

綜上所述，對于診斷為膿毒癥休克的患者，通過床旁超聲實時動態(tài)觀察，綜合多種指標，制定出個體化的“最適宜下腔靜脈寬度”，以此為基準，動態(tài)指導膿毒癥休克患者的液體管理可以使患者獲益，改善患者預后。