江麗玲，王建寧，李立群，張淑

（1 南昌大學(xué)研究生院，江西南昌，330000；2 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院護理部，江西南昌，330000）

ICU 患者存在食物攝入障礙， 加上患者感染、炎癥等應(yīng)激狀態(tài)使機體代謝及分解增高， 極易發(fā)生營養(yǎng)不良。ICU 患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率高達30%～50%，致使患者免疫功能下降，呼吸功能受損，增加醫(yī)院感染及死亡風(fēng)險［1-2］。因此，加強營養(yǎng)支持是改善ICU 患者疾病預(yù)后的關(guān)鍵。 營養(yǎng)支持根據(jù)供給方式的不同分為腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）和腸外營養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）。 研究認(rèn)為［3］，EN 更符合生理，且能夠保持黏膜結(jié)構(gòu)和免疫功能完整，有效降低感染并發(fā)癥的發(fā)生率［3］。 因此，指南［4］推薦ICU 患者應(yīng)盡早（入院后48h 內(nèi)）行EN改善患者營養(yǎng)狀態(tài)。 然而Lancet 新發(fā)表的多中心研究［5］得出不一致的結(jié)論：與PN 相比，早期腸內(nèi)營養(yǎng)（early enteral nutrition，EEN）并不能降低患者死亡及感染風(fēng)險， 反而會增加消化道并發(fā)癥的發(fā)生率。 TIAN 等［6］也得出相似結(jié)論，與PN相比，EEN 并沒有明顯的臨床優(yōu)勢。 且危重患者早期開展EN 易出現(xiàn)嘔吐、 腹脹等喂養(yǎng)不耐受的現(xiàn)象［7］。EEN 效果優(yōu)于PN 的說法缺乏足夠說服力。 國內(nèi)雖已有相關(guān)系統(tǒng)評價發(fā)表，但并未對EN 啟動時間進行細(xì)分，且結(jié)局指標(biāo)單一［8］。 因此，本研究采用Meta 分析方法評價EEN 和PN 對ICU 機械通氣患者相關(guān)并發(fā)癥的影響， 明確EEN 是否優(yōu)于PN，以期為重癥患者營養(yǎng)支持提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“早期腸內(nèi)營養(yǎng)/腸內(nèi)營養(yǎng)/營養(yǎng)支持治療/腸外營養(yǎng)” “ICU/危重癥/危重患者” 檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、 萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）； 以 “early enteral nutrition/enteral nutrition/early enteral feeding/enteral feeding/ nutritional support treatment/parenteral nutrition” “ICU/critical illness/critically ill patient/critical care/intensive care”檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫、 Cochrane Library、 Web of Knowledge。 收集自建庫以來至2018年6月發(fā)表的比較EEN 與PN 對ICU 患者效果的RCT， 同時追溯納入文獻中參考文獻。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機對照試驗；②研究對象：＞18 歲的ICU 患者；③干預(yù)措施：兩組均積極治療原發(fā)病，控制感染，糾正水電質(zhì)紊亂和酸堿平衡。對照組行PN，試驗組于入院48h 內(nèi)行EEN。排除標(biāo)準(zhǔn)：①包括急性胰腺炎、腸梗阻和消化道出血等腸道循環(huán)障礙患者； ②對照組為EEN 聯(lián)合PN；③數(shù)據(jù)不全或無可用數(shù)據(jù)的文獻、綜述、重復(fù)發(fā)表等。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

肺部感染、血流感染、腹瀉、消化道出血發(fā)生率及病死率。

1.4 文獻篩選和資料提取

按照檢索策略進行文獻篩選，首先閱讀文題和摘要，再閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。由2 名研究者獨立篩選文獻并交叉核對， 如有分歧則咨詢第3 位研究者解決。 提取文獻資料信息包括：作者、發(fā)表年份、試驗設(shè)計類型、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻質(zhì)量評價

由2 名研究者根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏移風(fēng)險評估工具［9］對納入文獻進行質(zhì)量評價，如有分歧則與第3 名研究者進行商議評定。 評價內(nèi)容包括：①隨機序列的產(chǎn)生；②是否采用分配隱藏；③是否采用盲法；④對失訪對象有無描述；⑤結(jié)局指標(biāo)是否完整；⑥有無選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。 研究者對每項內(nèi)容以“低偏倚風(fēng)險”“高偏倚風(fēng)險”“不清楚”進行評價。 若研究完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)則為A 級，提示發(fā)生偏倚的可能性小；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)為B 級， 提示發(fā)生偏移的可能性中等；完全不滿足以上標(biāo)準(zhǔn)為C 級，提示發(fā)生偏移的可能性高。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan5.3 軟件進行Meta 分析。 計數(shù)資料采用比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI。 依據(jù)I2值評價研究間的異質(zhì)性：當(dāng)P≥0.1，I2≤50%時，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P＜0.1，I2＞50%時， 說明各研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較高，采用隨機效應(yīng)模型。 若異質(zhì)性過大且無法判斷來源或結(jié)局指標(biāo)的評價只有單篇研究時，采用描述性分析。 生成漏斗圖，根據(jù)漏斗圖是否對稱，以觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索流程及結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻共1 546 篇， 其中英文文獻969 篇，中文文獻577 篇。 采用NoteExpress 去重后，獲得文獻993 篇。 通過仔細(xì)閱讀摘要后，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻937 篇，通過仔細(xì)閱讀全文排除45 篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻11 篇［5，10-19］，包括5 574 例患者， 其中對照組2 789 例， 試驗組2785 例。 其篩選流程見圖1。

圖1 患文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量

所有研究均報道了研究對象的性別、年齡、病情等基線資料，結(jié)果顯示基線資料可比（均P＞0.05）。 5 篇研究［5，11，14，16，18］提及隨機序列的產(chǎn)生，6 篇［10，12-13，15，17，19］研究未提及具體隨機方法；1篇［11］實施了分配隱藏方案；由于本研究干預(yù)措施為EEN，無法對實施者及研究對象實施盲法，故采用評價者盲法。僅有1 篇［11］采用評價者盲法。依據(jù)Cochrane 手冊推薦的質(zhì)量評價方法評價文獻質(zhì)量，1 篇［11］文獻屬于A 級，10 篇［5，10，12-19］文獻質(zhì)量屬于B級。 納入研究的基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 感染并發(fā)癥

2.3.1.1 肺部感染共9項研究［5，10，12，14-19］評價了EEN 與PN 對肺部感染發(fā)生率的影響，研究對象共3 106 例，其中試驗組1 548 例，對照組1 558 例。患者肺部感染發(fā)生率的森林圖見圖2。 如圖2 所示，異質(zhì)性檢驗結(jié)果（I2＝40%，P＝0.10），表明研究間存在同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示：OR＝0.74，95%CI＝0.59～0.92，P＜0.01，表明與PN 相比，EEN 能有效降低ICU 機械通氣患者肺部感染發(fā)生率。

2.3.1.2 血流感染共有5篇研究［5，10，12，16，18］評 價了EEN 與PN 對患者血流感染發(fā)生率的影響，研究對象共2 692 例，其中試驗組1 339 例，對照組1 353 例?；颊哐鞲腥景l(fā)生率的森林圖見圖3。如圖3 所示，異質(zhì)性檢驗結(jié)果（I2＝0%，P＝0.77），表明研究間存在同質(zhì)性， 故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。 結(jié)果顯示：EEN 組與EN 組血流感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR＝0.80，95%CI＝0.59～1.08，P=0.14）。

2.3.2 消化道并發(fā)癥

2.3.2.1 消化道出血共有4項研究［12-14，19］評 價了EEN 與PN 對消化道出血發(fā)生率的影響， 研究對象共378 例，試驗組與對照組各189 例。 患者消化道出血發(fā)生率的森林圖見圖4。 如圖4 所示，異質(zhì)性檢驗結(jié)果（I2＝0%，P＝0.48），表明研究間存在同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示：OR＝0.33，95%CI＝0.18～0.60，P＜0.001， 表明與PN 相比，EEN 能有效降低ICU 機械通氣患者消化道出血發(fā)生率。

表1 納入研究的基本特征

圖2 患者肺部感染發(fā)生率的森林圖

2.3.2.2 腹瀉共有3項研究［13，15，19］評價了EEN與PN 對腹瀉發(fā)生率的影響， 研究對象共270 例，其中試驗組140 例，對照組130 例。 患者腹瀉發(fā)生率的森林圖見圖5。 如圖5 所示，異質(zhì)性檢驗結(jié)果（I2＝9%，P＝0.33），表明研究間存在同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。 結(jié)果顯示：EEN 組與EN 組腹瀉發(fā)生率比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR＝0.43，95%CI＝0.17～1.06，P＝0.07）。

2.3.3 死亡率共有7項研究［5，10-12，14，17-18］評價了EEN 與PN 對死亡率的影響， 研究對象共5 225例，其中試驗組2 604 例，對照組2 621 例。 患者死亡率的森林圖見圖6。 如圖6 所示，異質(zhì)性檢驗結(jié)果（I2＝63%，P＝0.01），表明研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。 結(jié)果顯示：EEN組與EN 組死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR＝0.94，95%CI＝0.84～1.06，P＝0.30）。

圖4 患者消化道出血發(fā)生率的森林圖

圖5 患者腹瀉發(fā)生率的森林圖

2.3.4 發(fā)表偏倚 本研究共納入11 篇文獻， 共9項研 究［5，10，12，14-19］評價了EEN 與PN 對肺部感染發(fā)生率的影響，是共有結(jié)局指標(biāo)，因此本文就肺部感染發(fā)生率進行發(fā)表偏倚檢驗， 漏斗圖顯示研究分布不均勻，提示存在發(fā)表偏倚的可能，但偏倚均在容許范圍內(nèi)，見圖7。

圖7 患者肺部感染發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

3.1 本研究的意義

營養(yǎng)支持可有效減少應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫，改善預(yù)后，已成為ICU 患者綜合治療的重要組成部分［20］。除啟動時間和目標(biāo)攝入總熱量外， 營養(yǎng)供給途徑被視為營養(yǎng)干預(yù)效果的關(guān)鍵因素。 與PN 相比，EN更符合生理， 對維持腸道結(jié)構(gòu)和功能的完整性以及保持腸道微生物多樣性具有重要作用［3］。最新的國際指南推薦對于腸道功能正常的重癥患者應(yīng)盡早（入院48 h 內(nèi)）啟動EN，但基于證據(jù)的指南與不同國家的臨床實踐之間仍存在一定差距［21］。 周華等［22］對全國25 所醫(yī)院進行的一項大樣本多中心調(diào)查結(jié)果表明，能實現(xiàn)EEN 的患者僅38.8%，供給能量達到預(yù)計目標(biāo)能量僅31.8%。ABI 等［23］對黎巴嫩30 所醫(yī)院進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)僅有10%的ICU 患者啟動EEN。 分析當(dāng)前EEN 使用不足的主要障礙因素包括：①實施EEN 期間常伴有胃食管反流、誤吸及肺部感染等并發(fā)癥； ②EEN 期間出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受導(dǎo)致患者營養(yǎng)攝入不足； ③不同研究得出EEN有效性相互矛盾的結(jié)論， 使EEN 益處的證據(jù)受到質(zhì)疑。鑒于此，有必要求證EEN 對ICU 機械通氣患者的應(yīng)用效能，明確EEN 是否優(yōu)于PN，更好地為重癥患者提供營養(yǎng)支持治療。

3.2 早期腸內(nèi)營養(yǎng)對ICU 機械通氣患者相關(guān)并發(fā)癥影響的效果評價

重癥患者往往處于胃輕癱狀態(tài)，且人工氣道的建立常導(dǎo)致患者出現(xiàn)吞咽功能障礙、 咳嗽反射減弱及聲門關(guān)閉困難等， 加之EEN 期間易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受，導(dǎo)致胃內(nèi)容物反流及誤吸，進一步增加患者患肺部感染的風(fēng)險［24］。 而本次Meta 分析結(jié)果顯示： 與PN 相比，EEN 能夠降低患者肺部感染發(fā)生率。 分析其原因有：EEN 通過維持緊密連接和絨毛高度來保證腸道的完整性， 對維持腸道內(nèi)環(huán)境平衡和防止細(xì)菌移位起著重要作用； 腸內(nèi)容物可刺激腸內(nèi)相關(guān)淋巴組織釋放免疫球蛋白A ， 能夠增強和調(diào)節(jié)局部或全身對外界致病菌的反應(yīng)；EEN還可通過有效改善胃腸功能，減少胃內(nèi)容物反流，從而降低肺部感染的發(fā)生［25-26］。 本Meta 分析結(jié)果還顯示， 與PN 相比，EEN 能夠降低消化道出血發(fā)生率，與郭艷芳等［27］結(jié)論一致。 ICU 患者多處于炎癥、感染等應(yīng)激狀態(tài)，刺激機體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致胃黏膜損傷、胃酸分泌增多，繼而出現(xiàn)胃黏膜潰瘍出血。 早期應(yīng)用EN 能夠促進胃腸蠕動、加速胃黏膜血液循環(huán)，刺激分泌粘液和重碳酸鹽，保護粘液屏障， 促進潰瘍面愈合而減少消化道出血的發(fā)生［28］。 故與PN 相比，EEN 在降低肺部感染及消化道出血發(fā)生率具有一定優(yōu)勢。 但所納入的各研究間營養(yǎng)供給熱量并不一致， 可能會對此次研究結(jié)果產(chǎn)生影響。 在今后的研究中，需要對EN 營養(yǎng)供給熱量進一步探究并優(yōu)化，以達到更好的臨床效果。

PN 主要通過中心靜脈導(dǎo)管為重癥患者輸注高滲營養(yǎng)液，以滿足機體營養(yǎng)需求，但PN 輸注的高營養(yǎng)成分是細(xì)菌生長的培養(yǎng)基， 易導(dǎo)致感染性并發(fā)癥的發(fā)生， 其中最常見是導(dǎo)管相關(guān)性血流感染［29］。但本Meta 分析結(jié)果表明，EEN 與PN 在血流感染發(fā)生率上統(tǒng)計學(xué)差異并不顯著。 這一方面可能與研究選用的PN 靜脈路徑不同有關(guān)，有研究指出［30］，股靜脈置管因其靠近會陰部，易受到排泄物污染， 其導(dǎo)管感染發(fā)生率明顯高于頸內(nèi)靜脈及鎖骨下靜脈；另一方面，與有無實施導(dǎo)管相關(guān)性血流感染集束化預(yù)防策略有關(guān)，BECH 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，通過嚴(yán)格執(zhí)行手衛(wèi)生、氯已定廣泛消毒皮膚、優(yōu)化置管部位的選擇等集束策略可以大大減少PN 期間導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的發(fā)生。 腸內(nèi)高滲營養(yǎng)液（滲透壓＞400mOsm/L） 在短時間內(nèi)大量進入腸道后會刺激腸道蠕動加快， 腸內(nèi)容物在腸道停留時間縮短， 腸內(nèi)容物的水份未被充分吸收而發(fā)生腹瀉。 研究表明［32］，ICU患者EEN期間腹瀉發(fā)生率高達11.3%～66.1%， 且長期腹瀉易導(dǎo)致患者出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)失衡及失禁相關(guān)性皮炎等。 但本次Meta 分析結(jié)果顯示，PN 組與EEN 組在腹瀉發(fā)生率統(tǒng)計學(xué)差異并不顯著。 結(jié)論不一致可能與各研究間EEN 管理措施不同有關(guān)。 臧麗麗等［33］研究通過規(guī)范EN 的輸注量、速度、濃度，持續(xù)密閉式輸注營養(yǎng)液等措施發(fā)現(xiàn)， 患者喂養(yǎng)的耐受性得到顯著提高，腹瀉發(fā)生率有效降低。 本研究結(jié)果還顯示：PN組與EEN 組在死亡率上統(tǒng)計學(xué)差異并不顯著。 此次結(jié)果與DOIG 等［34］研究結(jié)果不同。分析原因可能為：①納入研究統(tǒng)計死亡的時間并不完全一致；②病死率影響因素眾多，EEN 只是影響因素之一；③納入本研究的各文獻并未對可能影響患者病死率的其他因素做詳細(xì)說明。 因此，有必要建立及實施EN 標(biāo)準(zhǔn)化管理流程，從EN 評估、體位管理、營養(yǎng)配方、鼻飼方式、監(jiān)測胃殘留量及常見癥狀處理等方面對患者進行管理， 以降低患者EN 并發(fā)癥，提高營養(yǎng)支持效果。

3.3 本次研究的局限性

本研究存在以下局限性：①僅檢索了公開發(fā)表的中文與英文文獻， 可能存在納入不全帶來的發(fā)表偏倚。 ②納入文獻中部分文獻存在方法學(xué)上的局限性， 如多數(shù)研究在實施和測量過程中未使用盲法等，無法避免偏倚的產(chǎn)生。 ③本研究因各研究人群營養(yǎng)供給熱量不一致， 導(dǎo)致干預(yù)效果存在差異，對結(jié)果產(chǎn)生了一定的影響。

4 結(jié)論

本研究顯示，EEN 與PN 在降低ICU 機械通氣患者血流感染、 腹瀉發(fā)生率及病死率方面并未顯示有差異， 但EEN 在降低肺部感染及消化道出血發(fā)生率具有一定優(yōu)勢。且由于EN 在促進腸道免疫介導(dǎo)、 保護腸道完整性和腸道微生物多樣性等方面的積極作用， 故針對無EN 禁忌癥的重癥患者，應(yīng)遵循指南建議，盡早啟動EN。 然而，考慮到本研究的局限性， 今后尚需要更多高質(zhì)量、 多中心的RCT， 就EEN 對ICU 機械通氣患者的效果加以全面論證，在獲得更可靠臨床證據(jù)的基礎(chǔ)上，再加以推廣及應(yīng)用。