王琳 王琳娜 龐欣欣 崔應(yīng)麟

【摘 要】目的：了解和調(diào)查五酯軟膠囊在腎移植狀態(tài)人群中對(duì)他克莫司血藥濃度的影響。方法：收集近年來(lái)鄭州市多家醫(yī)院收治的56例腎移植術(shù)后患者的資料，術(shù)后術(shù)后3個(gè)月-12個(gè)月他克莫司用量均大于4mg/d，谷濃度及峰濃度低于達(dá)標(biāo)值，加用五酯軟膠囊口服，劑量25mg 3次/日，觀察1周、2周和3周后他克莫司血藥濃度的變化情況，了解五酯軟膠囊對(duì)他克莫司血藥濃度的影響及不良反應(yīng)。結(jié)果：口服五酯軟膠囊治療1周后，治療前均不達(dá)標(biāo)的56例患者中21例（37.50%）患者他克莫司血藥濃度谷值及峰值升至治療窗，5例（8.92%）部分達(dá)標(biāo);在第三周后38例（67.86）的患者，他克莫司血藥濃度谷值及峰值升至治療窗，10例（17.85%）部分達(dá)標(biāo)，僅有8例（14.29%）不達(dá)標(biāo)，治療前后血藥濃度達(dá)標(biāo)狀況存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）;他克莫司谷濃度由治療前的4.55±0.83ng/mL提升至7.54±3.19ng/mL（3周后），峰濃度由9.82±3.11ng/mL提升至15.28±3.06ng/mL（3周后），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：腎移植術(shù)后患者口服五酯軟膠囊后，在服藥后1-3周內(nèi)可提升他克莫司血藥濃度，效果完全、確切而顯著，值得在臨床工作中推廣和應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】五酯膠囊;腎移植;他克莫司

[Abstract] Objective：To investigate the effect of Wuzhi capsule on the blood concentration of tacrolimus in renal transplant patients.Methods：The data of 56 cases of renal transplantation patients were collected in Zhengzhou in recent years.Patients， more than 4mg / D in three months after operation， the valley concentration and peak concentration under the standard value were given Wuzhi capsule.The blood concentration of tacrolimus was observed after one week， two weeks and three weeks by oral administration of soft capsule， with the dosage of 25mg tid.Results：21 （37.50%） of 56 patients， not meeting the standard before the treatment reached the therapeutic window， 5 cases （8.92%） partially reached the standard after one week's oral administration of Wuzhi soft capsule; 38 （67.86） patients reached the therapeutic window， 10 cases （17.85%） partially reached the standard， only 8 cases （14.29%） failed to reach the standard after the third week.The concentration of tacrolimus Valley increased from 4.55 ± 0.83ng/ml to 7.54±3.19ng/ml （3 weeks later）， and the peak concentration increased from 9.82±3.11ng/ml to 15.28±3.06ng/ml （3 weeks later）， the difference was statistically significant （P<0.05 or P<0.01）.Conclusion：， The blood concentration of tacrolimus could increase after oral administration of Wuzhi capsule within 1-3 weeks effectly， which is worthy for popularizing and applying in clinical work.

[Key words] Wuzhi capsule; kidney transplantation; tacrolimus

【中圖分類(lèi)號(hào)】R699 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2020）10--01

他克莫司（tacrolimus，Tac）作為一種新型強(qiáng)效的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，廣泛應(yīng)用于腎移植術(shù)的免疫抑制治療[1]。在治療過(guò)程中，保持完全而有效的血藥濃度是醫(yī)師隨訪關(guān)注的重點(diǎn)。五酯軟膠囊是中藥五味子提取的木脂索衍生物，其主要成份為五味子甲素，可抑制體內(nèi)CYP3A酶的活性，從而提升他克莫司血藥濃度，減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2，3]。我們以腎移植術(shù)后患者為研究對(duì)象，在應(yīng)用他克莫司的同時(shí)予以口服五酯軟膠囊治療，了解和調(diào)查五酯軟膠囊在腎移植狀態(tài)人群中對(duì)他克莫司血藥濃度的影響，進(jìn)一步討論二者藥代動(dòng)力學(xué)的相互影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月-2017年5月在鄭州人民醫(yī)院、鄭州市第七人民醫(yī)院治療的56例腎移植術(shù)后3個(gè)月-12個(gè)月的漢族患者，男45例，女11例，年齡35.72±8.59歲，體重46-78kg，18例親屬腎移植，38例為心死亡器官捐獻(xiàn)腎移植。術(shù)后即開(kāi)始采用他克莫司+霉酚酸酯+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制治療方案，他克莫司目標(biāo)血藥濃度谷值為5-10ng/mL，峰值為12-18ng/mL[4，5]。入選患者納入標(biāo)準(zhǔn)為：①術(shù)后患者Tac用量均大于4mg/d，術(shù)后3個(gè)月以上，Tac谷濃度低于5ng/mL及峰濃度低于12ng/mL;②患者僅進(jìn)行腎移植手術(shù)，無(wú)其他器官移植史;③近一個(gè)月內(nèi)無(wú)明顯感染征象，腎功能正常;④依從性好，定期復(fù)診。本研究已獲得合作研究醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

入選的56例腎移植受者在口服他克莫司膠囊（杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084514，其血藥濃度詳見(jiàn)表1。同時(shí)，加用五酯軟膠囊（陜西必康制藥集團(tuán)控股有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20090051）口服，劑量25mg 3次/日，觀察1周、2周和3周后他克莫司血藥濃度的變化情況，期間依據(jù)治療所需的他克莫司血藥濃度治療窗，適當(dāng)調(diào)整他克莫司使用劑量，觀察血糖、血尿酸水平、肝腎功能及急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以1周為觀察周期，加用五酯軟膠囊前、后1周、2周、3周分別抽取患者周?chē)o脈血，采用酶放大免疫法進(jìn)行測(cè)定。谷濃度為晨起未服他克莫司（7時(shí)），峰濃度為晨起服用他克莫司晨2小時(shí)（9時(shí)），治療后他克莫司谷濃度、峰濃度均達(dá)到治療窗濃度為達(dá)標(biāo)（分別為5-10ng/mL、12-18ng/mL），如其中一項(xiàng)達(dá)到治療窗濃度為部分達(dá)標(biāo);如治療后他克莫司谷濃度、峰濃度均未達(dá)到治療窗濃度，為不達(dá)標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

檢測(cè)結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（`X ± S） 表示，應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，觀察應(yīng)用五酯前后對(duì)血藥濃度的影響采用配對(duì)T檢驗(yàn)，療效分析建立四格表采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 五酯軟膠囊對(duì)腎移植術(shù)后患者他克莫司血藥濃度的影響

對(duì)56例腎移植患者予以口服五酯軟膠囊治療1周后，21例（37.50%）患者他克莫司血藥濃度谷值及峰值升至治療窗，5例（8.92%）部分達(dá)標(biāo);在第三周后38例（67.86）的患者，他克莫司血藥濃度谷值及峰值升至治療窗，10例（17.85%）部分達(dá)標(biāo)，僅有8例（14.29%）不達(dá)標(biāo)，卡方檢驗(yàn)提示治療前后血藥濃度達(dá)標(biāo)狀況存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）;他克莫司谷濃度由治療前的4.55±0.83ng/mL提升至7.54±3.19ng/mL（3周后），峰濃度由9.82±3.11ng/mL提升至15.28±3.06ng/mL（3周后），將不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)W1、W2、W3的他克莫司谷濃度、峰濃度與W0進(jìn)行配對(duì)T檢驗(yàn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。

2.2 五酯軟膠囊對(duì)腎移植術(shù)后患者生化指標(biāo)的影響

對(duì)不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)W1、W2、W3的血清尿素氮（SBUN）、血清肌酐（SCr）、血清尿酸（SUA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）與W0的各項(xiàng)生化指標(biāo)進(jìn)行配對(duì)T檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

他克莫司作為強(qiáng)大的免疫抑制劑，可抑制白介素2（IL-2）的合成和釋放，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的激活、增殖以及T細(xì)胞依賴(lài)性抗體的生成，從而達(dá)到免疫抑制的功效，因其良好的療效在器官移植領(lǐng)域及自身免疫類(lèi)疾病中應(yīng)用較為廣泛[6]。作為細(xì)胞色素 CYP3A 酶系及P-糖蛋白的共同底物，多種藥物通過(guò)影響CYP3A 酶系活性而影響他克莫司的血藥濃度，CYP3A 酶系抑制劑可通過(guò)延緩他克莫司的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)，提高其在機(jī)體內(nèi)的血藥濃度[7，8]。五味子系木蘭科植物，提取其中藥成份五味了甲素制成的五酯軟膠囊，可通過(guò)抑制CYP3A 酶系活性而延緩他克莫司在體內(nèi)的代謝，進(jìn)而提升他克莫司血藥濃度[9]。在本研究中，應(yīng)用五酯軟膠囊前后，他克莫司血藥濃度顯著改變，甚至在他克莫司用量下降的情況下，谷濃度由4.55±0.83ng/mL提升至7.54±3.19ng/mL，峰濃度由9.82±3.11ng/mL提升至15.28±3.06ng/mL，而患者的肝腎功能、血尿酸水平并無(wú)明顯變化，提示未發(fā)生肝腎損傷、高尿酸血癥的趨向。經(jīng)過(guò)3周的治療，85.71%的患者血藥濃度達(dá)標(biāo)，治療前后的達(dá)標(biāo)情況明顯改善（P<0.05）.本研究結(jié)果提示，五酯軟膠囊在不引起明顯不良反應(yīng)的前提下，能有效提高他克莫司血藥濃度，即血藥谷濃度/日劑量（C0/D），與既往研究結(jié)果相一致[10]。其機(jī)制在于，五酯膠囊中的多種木酯素類(lèi)和他克莫司均為CYP3A酶的底物，而木酯素類(lèi)對(duì)CYP3A酶的親和力比他克莫司強(qiáng)，更易與 CYP3A 酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，引起分解和代謝他克莫司的CYP3A酶的數(shù)量下降，從而使他克莫司血藥濃度升高[11]。但五酯軟膠囊與他克莫司血藥濃度度之間的精確的量效關(guān)系，存在個(gè)體差異性，尚在進(jìn)一步的研究之中。總之，五酯軟膠囊作為祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的結(jié)晶，對(duì)腎移植狀態(tài)下服用他克莫司的患者具有明顯增效作用，極大地降低了藥物花費(fèi)，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和國(guó)家的醫(yī)保投入成本，可在基層醫(yī)院該類(lèi)患者中推廣應(yīng)用五酯軟膠囊。除了五酯膠囊，地爾硫卓、多數(shù)抗真菌藥物、特拉唑嗪、紅霉素類(lèi)、黃連素、西柚等亦可提升他克莫司血藥濃度[10]。值得注意的是，在加用五酯軟膠囊時(shí)，須定期及時(shí)復(fù)查他克莫司血藥濃度，以免血藥濃度升高過(guò)快引發(fā)肝腎毒性，同時(shí)有可能引發(fā)嚴(yán)重而急劇的高鉀血癥，故應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的電解質(zhì)水平[11，12]。

參考文獻(xiàn)

石偉龍，唐惠林，翟所迪.CYP3A4*1G基因多態(tài)性對(duì)腎移植受者他克莫司給藥劑量及血藥濃度影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（4）：292-296.

曾明，邸曉輝，趙維娟，等.五酯膠囊（片）對(duì)他克莫司血藥濃度及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)影響的Meta分析[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)，2014，30（5）：405-409.

周紅，張菁，伍三蘭， 等.五酯膠囊對(duì)心臟移植受者全血他克莫司濃度的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，36（2）：158-162.

Wang K，Qu Q S，Zhang Y X，Miao S Z，Jiang X. Effects of Wuzhi capsule on blood concentration of tacrolimus after renal transplantation.[J]. Journal of biological regulators and homeostatic agents，2016，30（1）.

李東良，李冰，張志強(qiáng)，等.五味子制劑對(duì)大鼠他克莫司血藥濃度的影響及對(duì)肝損傷的防護(hù)作用[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué).2015，20（3）：256-260.

唐霄.肝移植受者他克莫司血藥濃度異常值分析及相關(guān)研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué).2019.

陳萬(wàn)杰，張琳.五酯膠囊對(duì)腎移植受者他克莫司全血濃度及維持劑量影響的Meta分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，18（104）：1-8.

李冰.五味子制劑對(duì)他克莫司血藥濃度的影響及對(duì)肝損傷防護(hù)作用的研究[D].福州：福建醫(yī)科大學(xué).2013.

蔡衛(wèi)華，竇志華，吳建軍，等.復(fù)方五仁醇膠囊對(duì)肝移植受者他克莫司血藥谷濃度的影響[J].南通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2018，38（1）：24-26.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì).他克莫司在臨床肝移植中的應(yīng)用指南[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（9）：1732-1374.

張勱.復(fù)方五仁醇膠囊對(duì)他克莫司血藥濃度的影響及肝損傷的保護(hù)作用[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué).2016.

竇志華，羅琳，丁安偉，等.復(fù)方五仁醇膠囊含藥血清指紋圖譜與保肝作用的譜效關(guān)系[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29（2）：116-118.

李維亮，宋建軍，辛華雯.五味子甲素對(duì)糖蛋白抑制作用的體內(nèi)外研究[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，36（2）：162-165.