魯恩榮，趙宇，趙穎楠

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150000)

維生素D缺乏癥在世界范圍內(nèi)廣泛存在，患病人數(shù)占總?cè)丝诘?0%～50%，主要的危險因素包括老年婦女、緯度較高、冬季、陽光照射少、皮膚色素沉著和飲食習(xí)慣等[1]。維生素D可調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和骨礦化，在維持骨骼功能和完整性方面具有重要作用，維生素D缺乏會導(dǎo)致佝僂病、骨質(zhì)疏松癥和骨軟化癥。有數(shù)據(jù)表明，維生素D可以調(diào)節(jié)數(shù)百個基因的轉(zhuǎn)錄，從而控制大腦的發(fā)育、成年期的功能以及免疫反應(yīng)[2-3]。參與維生素D生物合成和代謝的酶以及維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)在胚胎和成人腦中均廣泛表達，大腦皮質(zhì)、杏仁核、丘腦和海馬中廣泛存在VDR，黑質(zhì)中強烈表達1α-羥化酶；神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞合成維生素D，局部以旁分泌或自分泌方式發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)細胞的分化、增殖和存活[4]。通過對動物模型的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D有助于突觸可塑性、神經(jīng)保護和多巴胺能系統(tǒng)生理以及神經(jīng)回路的連通性[5]。另外，神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)炎癥疾病和腦血管疾病患者的血清維生素D水平較低，這一結(jié)果支持維生素D可能在這些疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用的假說[6-8]。現(xiàn)就維生素D缺乏在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展予以綜述。

1 維生素D概述

維生素D是一種脂溶性維生素，主要通過促進礦物質(zhì)的吸收和利用維持體內(nèi)鈣的平衡對骨的形成發(fā)揮作用[9]。95%的維生素D由皮膚在日光照射下產(chǎn)生，剩余5%來自食物，皮膚中的維生素D以維生素D3(7-脫氫膽固醇)的形式存在，并通過來自太陽的紫外線B輻射轉(zhuǎn)化為維生素D3前體，然后通過溫促作用轉(zhuǎn)化為維生素D3，太陽入射直接影響維生素D3的合成，維生素D缺乏通常反映出日光照射不足[10-13]。富含維生素D的食物包括脂肪魚(如鮭魚、鯖魚)、魚肝油等。來自皮膚、食物或補品中的維生素D3通過維生素D結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)運到肝臟，在肝臟中經(jīng)過維生素D的第一次羥基化過程轉(zhuǎn)化為骨化二醇，即25-羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25-(OH)D3]，而25-(OH)D是血液循環(huán)系統(tǒng)中維生素D的主要成分，半衰期為20～90 d，相對穩(wěn)定性較好，是評估個體總體維生素D水平最常用的參數(shù)，25-(OH)D在血液中的正常水平為75～150 nmol/L(30～60 μg/L)，低于75 nmol/L(30 μg/L)表示維生素D不足，低于50 nmol/L(20 μg/L)表示維生素D缺乏[14]。25-(OH)D經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)運至腎臟，在腎臟中經(jīng)歷第二次羥基化作用轉(zhuǎn)化為骨化三醇，即1,25-二羥維生素D3[1，25-dihydroxy-vitamin D3,1,25(OH)2D3]。1,25(OH)2D3是維生素D的激素形式，也是其活性代謝產(chǎn)物，通過與細胞內(nèi)VDR結(jié)合介導(dǎo)1,25(OH)2D的生物學(xué)效應(yīng)，VDR幾乎存在于所有人體組織中，參與骨骼、腸道和腎臟中維生素D的經(jīng)典作用，同時也參與免疫調(diào)節(jié)功能、激素分泌、氧化應(yīng)激、膜轉(zhuǎn)運以及細胞生長、增殖、分化、凋亡等[15]。

2 維生素D在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

維生素D對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用，①防止氧化應(yīng)激：維生素D是一種抗氧化劑，通過調(diào)節(jié)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的活性調(diào)控腦內(nèi)的解毒過程；②調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子：維生素D調(diào)節(jié)神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)、神經(jīng)啡肽-3、神經(jīng)營養(yǎng)素-4和膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達；③調(diào)節(jié)鈣平衡：維生素D調(diào)節(jié)鈣結(jié)合蛋白和L型電壓敏感鈣通道的表達，在細胞內(nèi)鈣平衡中起重要作用；④調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)：絕大多數(shù)與免疫系統(tǒng)功能有關(guān)的細胞均含有VDR，如單核巨噬細胞、樹突狀細胞、活化的T淋巴細胞和B淋巴細胞等，維生素D對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是多方面的，包括調(diào)節(jié)抗原呈遞細胞的分化、淋巴細胞的增殖以及細胞因子的分泌等[16]。

2.1維生素D與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS) MS是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘性疾病，以炎癥、脫髓鞘和神經(jīng)膠質(zhì)增生改變?yōu)橹饕卣?。MS是青壯年最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，且女性更常見。MS降低了患者的生活質(zhì)量，造成了極大的社會和經(jīng)濟負擔(dān)。因此，尋找MS的病因、確定性價比高的預(yù)防策略、減輕疾病負擔(dān)至關(guān)重要。目前MS的病因尚不明確，可能與自身免疫、病毒感染、遺傳傾向、環(huán)境因素等有關(guān)，可能是遺傳易感個體與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。

流行病學(xué)研究顯示，MS的發(fā)病具有地域差異，在高緯度地區(qū)發(fā)病率較高，而在赤道附近發(fā)病率較低，這種高、低流行區(qū)域的分布可能是由于在較高緯度地區(qū)(低風(fēng)險地區(qū))陽光照射充足，維生素D缺乏的發(fā)生率較低，而在較低緯度地區(qū)(高風(fēng)險地區(qū))陽光照射不足，維生素D缺乏的發(fā)生率較高[17]。近年來，維生素D缺乏被認為是MS發(fā)生、發(fā)展的潛在誘因，可能是由于較高的維生素D水平會降低免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，從而降低了MS的發(fā)生風(fēng)險。維生素D對免疫系統(tǒng)細胞有很大影響，它可以抑制B細胞增殖并阻斷B細胞分化和免疫球蛋白的分泌，同時抑制T細胞增殖，導(dǎo)致輔助性T細胞(helper T cell，Th)1表型向Th2表型轉(zhuǎn)變；此外，還影響T細胞成熟，使之偏離炎癥性Th17表型，促進調(diào)節(jié)性T細胞的誘導(dǎo)，導(dǎo)致炎癥細胞因子[如白細胞介素(interleukin，IL)-12、IL-17]的產(chǎn)生減少、抗炎細胞因子(如IL-10)的產(chǎn)生增加[18]。另外，維生素D對單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞也有影響，可抑制炎癥細胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和腫瘤壞死因子-α)的產(chǎn)生[19]。1,25(OH)2D3具有強大的免疫調(diào)節(jié)功能，因此維生素D的免疫調(diào)節(jié)功能對MS的防治具有潛在的應(yīng)用價值。Jeffery等[20]發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D3刺激CD4+CD25+T細胞，可抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生，刺激細胞毒性T淋巴細胞抗原4和轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白3(forkhead box protein 3，F(xiàn)oxP3)的高表達，而FoxP3調(diào)節(jié)性T細胞對于預(yù)防自身免疫至關(guān)重要。全基因組相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，編碼1α-羥化酶(維生素D轉(zhuǎn)化為活性代謝物的限速酶)基因的遺傳缺陷增加了MS發(fā)生的風(fēng)險[21]，進一步證實了維生素D在MS中的直接作用。

利用發(fā)育期維生素D缺乏模型大鼠進行實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與維生素D充足的母代大鼠相比，維生素D缺乏母代大鼠后代的大腦發(fā)生了變化，包括細胞分化減少以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達減少，而且這種影響可能持續(xù)到成年[22]。提示在發(fā)育的敏感階段(如產(chǎn)前和圍生期)發(fā)生的維生素D缺乏可能與個體未來MS的發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)。

發(fā)育敏感階段的維生素D缺乏以及太陽活動周期和緯度的差異，可能是MS一個環(huán)境危險因素。研究表明，冬季出生的嬰兒終生患MS的風(fēng)險相對較高[23]，可能部分歸因于冬季母體血清維生素D水平較低，導(dǎo)致子宮內(nèi)維生素D水平不足。一項大規(guī)模的病例對照研究顯示，出生時血清25(OH)D<10 ng/mL的兒童較易患MS；同樣，兒童和青少年時期的陽光照射水平(如戶外休閑活動)也可以作為維生素D供應(yīng)的替代指標(biāo)，與成年后MS的患病風(fēng)險成反比[24]。一項針對302例急性脫髓鞘綜合征患兒的縱向研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平較低與隨后3年MS的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)[25]。另有前瞻性研究(納入超過187 000例女性)評估了飲食或補充劑中的維生素D攝入量與MS風(fēng)險之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，與飲食維生素D攝入量較低的女性相比，維生素D攝入量較高(約700 IU/d)的女性MS發(fā)病率降低了33%；此外，與未補充維生素D的女性相比，服用維生素D補充劑(>400 IU/d)女性罹患MS的風(fēng)險降低了41%[26]。因此，維生素D水平較低可能促進MS的發(fā)生。

2.2維生素D與阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD) AD是發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。AD是癡呆的最常見類型，占所有癡呆病例的60%～70%[27]。隨著人口的增加和社會老齡化進程的加快，AD的患病率逐年增高，帶來的社會負擔(dān)日益加重，因此預(yù)防或延緩AD進展尤為重要。AD的發(fā)病機制目前尚不明確，但存在多種學(xué)說，主要包括β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積學(xué)說、Tau蛋白理論學(xué)說以及神經(jīng)血管、細胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙、氧化應(yīng)激、炎癥機制、線粒體功能障礙等多種假說[28-30]。居于學(xué)術(shù)主流地位的病理機制仍是Aβ假設(shè)，Aβ主要在皮質(zhì)海馬區(qū)聚集，而海馬神經(jīng)元核內(nèi)有大量的VDR表達。

維生素D缺乏與AD患病風(fēng)險增加密切相關(guān)。有報道指出AD患者海馬VDR水平降低[31]。一項干預(yù)性研究顯示，維生素D可以調(diào)節(jié)AD患者血清Aβ1-40水平，表明Aβ的清除率有所提高[32]。另有研究表明，維生素D在調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、Aβ沉積、抗氧化和抗炎特性方面具有神經(jīng)保護作用[33]。因此，維生素D可能對AD和其他認知相關(guān)的神經(jīng)退行性病變過程具有重要作用。

在哺乳動物中，神經(jīng)發(fā)生參與整個生命中的認知功能，海馬中新產(chǎn)生的神經(jīng)元參與各種形式的學(xué)習(xí)、記憶、情緒控制及感知[34]。然而，成人一生中的神經(jīng)發(fā)生逐漸減少，且隨認知能力的下降而降低，部分與Aβ對神經(jīng)干細胞和祖細胞的毒性有關(guān)，神經(jīng)發(fā)生減少也可能參與AD的認知障礙[35]。維生素D可能對海馬神經(jīng)發(fā)生具有一定影響，出生前維生素D缺乏會擾亂大腦發(fā)育，改變成年齒狀回中生長因子和神經(jīng)營養(yǎng)素受體的表達；維生素D刺激海馬內(nèi)NGF的合成，導(dǎo)致神經(jīng)突起生長增強、細胞增殖減少；母體維生素D缺乏會改變發(fā)育中大鼠大腦的神經(jīng)發(fā)生；成人低維生素D水平增加了海馬亞顆粒區(qū)神經(jīng)母細胞的增殖，改變了它們的神經(jīng)元分化，而1,25(OH)2D3可以促進神經(jīng)祖細胞的二次培養(yǎng)增殖[36]。維生素D可以通過保護血管、神經(jīng)元以及認知功能障礙危險因素，幫助預(yù)防認知功能障礙和癡呆，特別是血管性癡呆和AD。對人類基因組的遺傳分析表明，一些與炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)的基因在AD易感性中起作用[37]。維生素D對活性氧類和活性氮具有保護作用，可以防止氧化損傷[38]。維生素D的抗氧化作用可能與調(diào)節(jié)抗氧化基因表達有關(guān)，維生素D通過增加谷氨酸-半胱氨酸連接酶和谷胱甘肽還原酶的表達，調(diào)節(jié)還原型谷胱甘肽的水平[39]。另有研究顯示，維生素D的有益作用是直接通過抗氧化機制而不是通過基因表達調(diào)節(jié)來實現(xiàn)的[40]。維生素D是一種神經(jīng)保護因子，AD患者的維生素D水平普遍低于20 ng/mL；此外，低維生素D水平受試者在認知測試中的表現(xiàn)較正常維生素D水平受試者差[41]。利用1,25(OH)2D3處理的膠質(zhì)細胞進行培養(yǎng)實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高維生素水平與27個基因信使RNA水平的增加有關(guān)，其中有10個基因負責(zé)編碼限制AD進展的蛋白質(zhì)[42]。

維生素D在體外可刺激巨噬細胞，增加AD主要病理生理過程中淀粉樣斑塊的清除率[43]。提示維生素D在降低淀粉樣蛋白斑塊誘導(dǎo)的細胞毒性中起關(guān)鍵作用。此外，維生素D缺乏可能導(dǎo)致杏仁核和海馬體積的改變，海馬神經(jīng)元的丟失是AD的一個特征，給予維生素D治療可減輕海馬神經(jīng)元萎縮[44]。維生素D還可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺和γ-氨基丁酸[45]。因此認為，維生素D在一定程度上影響AD的進展。

維生素D可調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)素的表達(如NGF、神經(jīng)營養(yǎng)素3和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)以及神經(jīng)細胞的生存、發(fā)育和功能[43,46]。NGF參與維持和調(diào)節(jié)與學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)的隔-海馬通路的正常功能。神經(jīng)細胞的體外研究表明，NGF對淀粉樣前體蛋白基因表達有負性調(diào)控作用，而淀粉樣前體蛋白基因表達與淀粉樣斑塊的形成有關(guān)[12,47]。此外，據(jù)報道，1,25(OH)2D可增加激活蛋白1與NGF啟動子的結(jié)合，這與NGF的表達誘導(dǎo)有關(guān)[47]。提示維生素D可作為預(yù)防認知功能減退和AD的一種治療方法。

2.3維生素D與腦卒中 腦卒中是我國成年人群致死、致殘的首位病因，具有高發(fā)病率、高病死率和高致殘率的特點。全球疾病負擔(dān)研究數(shù)據(jù)顯示，2016年心腦血管疾病造成全球1 760余萬人死亡，是全球首位死亡病因，其中腦血管病造成550余萬人死亡[48]。盡管高血壓、糖尿病、肥胖和吸煙已被確定為卒中的重要危險因素，但對未知危險因素的探索仍在繼續(xù)，特別是易于干預(yù)的因素。

卒中的病理生理學(xué)機制非常復(fù)雜，至今仍不完全明確。腦缺血損傷由炎癥事件激活，炎癥可以推動腦血管疾病的進展，腦梗死后腦組織發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)，大腦局部的炎癥反應(yīng)會增加缺血性損傷，包括循環(huán)免疫細胞的浸潤以及小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞的激活[49]。在卒中患者中，由維生素D缺乏介導(dǎo)的血管疾病的可能機制是釋放致動脈粥樣硬化的促炎細胞因子，促進動脈粥樣硬化性血管變化，并可能導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。維生素D通過抑制前列腺素、減少促分裂原活化的蛋白激酶/核因子κB途徑的表達，在炎癥過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[50]。此外，有報道稱，維生素D還可下調(diào)促炎細胞因子(如腫瘤壞死因子、IL-6、IL-12和γ干擾素)的產(chǎn)生，上調(diào)抗炎性調(diào)節(jié)性T細胞和Th2細胞及其細胞因子[51]。因此，維生素D缺乏導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，可能是發(fā)生急性缺血性卒中的獨立危險因素。VDR還存在于血管平滑肌細胞、血小板及其他許多免疫細胞中，由于這些細胞在卒中的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，因此也是將維生素D與卒中聯(lián)系起來的可能機制。

動物實驗發(fā)現(xiàn)，維生素D可以抑制血栓形成，進一步證明了維生素D水平較低時會增加缺血性卒中的風(fēng)險[52]。此外，維生素D水平較低與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的上調(diào)有關(guān)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是調(diào)節(jié)血管系統(tǒng)的重要途徑，同時可引起腦水腫，加重缺血性腦組織的損害，因此，維生素D水平較低時上調(diào)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可能是卒中風(fēng)險增加的另一種可能機制[53]。通常，在卒中患者中維生素D缺乏先于卒中發(fā)生，而且卒中患者維生素D缺乏的發(fā)生率高于其他普通內(nèi)科患者，血清25(OH)D<50 nmol/L的老年女性卒中發(fā)病率增加[54]。薈萃分析也表明，低維生素D水平與較高的卒中風(fēng)險相關(guān)[55]。Schneider等[56]的一項大型前瞻性隊列研究納入了12 158例成年人(基線年齡45～65歲)，在20年的隨訪中，共有804例發(fā)生卒中；在對人口統(tǒng)計學(xué)因素進行調(diào)整后，25(OH)D水平最低五分位數(shù)參與者的卒中風(fēng)險顯著高于最高五分位數(shù)參與者[HR=1.49(1.18～1.89)]；在對生活方式因素進行額外調(diào)整后，這種關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計學(xué)上仍然顯著[HR=1.34(1.06～1.71)]。因此，所有卒中患者均應(yīng)檢測維生素D水平，并應(yīng)將其視為獨立的卒中危險因素。

3 小 結(jié)

維生素D在調(diào)控神經(jīng)元發(fā)育、分化以及神經(jīng)營養(yǎng)因子表達、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)合成、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能及抗炎等方面具有重要作用。維生素D在腦發(fā)育、突觸可塑性、神經(jīng)保護和多巴胺能系統(tǒng)生理學(xué)以及在某些神經(jīng)回路的傳遞和連接中均具有重要作用。低維生素D水平與神經(jīng)退行性變、神經(jīng)炎癥疾病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率有關(guān)，但維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制中的致病作用和作為血清生物標(biāo)志物的作用尚未被證實，因此，目前還不能確定維生素D在這些疾病病理學(xué)中的潛在作用。此外，維生素D水平對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療作用目前仍存在爭議，還需要大量的研究加以證實。